ステロイドのヒスタミンH1受容体遺伝子発現抑制の分子機構解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07933
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 水口 博之 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (40247838)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヒスタミンH1受容体遺伝子発現シグナル / ステロイドシグナル / PKCδ / マーキアイン / Hsp90 / ステロイド受容体 / AP-1

研究実績の概要

デキサメタゾンのヒスタミンH1受容体遺伝子発現への影響を検討したところ、ステロイドの濃度により遺伝子発現を抑制したり上昇させるという二面的な効果があることがわかった。しかし、動物実験で得られたヒスタミンH１受容体遺伝子発現効果と比較してその効果は顕著でなかった。これは、in vivoにおいてはステロイドがヒスタミンーサイトカインネットワークなどにおいてヒスタミンH１受容体遺伝子だけでなく、サイトカイン遺伝子の発現にも影響した相乗効果が見られているためと考えられた。また、ステロイドシグナルの抗アレルギー効果は大きく分けて(1)ステロイド受容体・ステロイド複合体の２量体がGREに結合し転写活性を上昇または抑制するシグナル、(2)単量体ステロイド受容体・ステロイド複合体がAP-1などの転写活性を抑制することによる。本年度の成果により、(2)に対してはマーキアインの影響はないことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ステロイドシグナルの抗アレルギー効果は大きく分けて(1)ステロイド受容体・ステロイド複合体の２量体がGREに結合し転写活性を上昇または抑制するシグナル、(2)単量体ステロイド受容体・ステロイド複合体がAP-1などの転写活性を抑制することによる。本年度の成果により、(2)に対してはマーキアインの影響はないことが明らかとなった。今後(1)に対するマーキアインの効果について明らかにしていきたいと考える。

今後の研究の推進方策

マーキアインは単量体ステロイド受容体・ステロイド複合体のAP-1の転写活性抑制には影響しなかったことから、ステロイド受容体・ステロイド複合体の２量体がGREに結合し転写活性を上昇または抑制するシグナルに対する影響について明らかにしていきたい。また、マーキアインのステロイドシグナル増強効果を動物レベルで証明していきたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

３月に納品となり、支払いが完了していないため。

次年度使用額の使用計画

４月に支払いが完了する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase C-d signaling regulates glucagon secretion from pancreatic islets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Mizuguchi H, Tokashiki N, Kobayashi M, Tamaki M, Sato Y, fukui H, Yamauchi A.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 64 ページ: 122-128
  • DOI: 10.2152/jmi.64.122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antihistamines suppress upregulation of histidine decarboxylase gene expression with potencies different from their binding affinities for histamine H1 receptor in toluene 2,4-diisocyanate-sensitized rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi H, Das AK, Maeyama K, Dev S, Shahriar M, Kitamura Y, Takeda N, Fukui H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 130 ページ: 212-218
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Irradiation with narrowband-ultraviolet B suppresses phorbol ester-induced up-regulation of H1 receptor mRNA in HeLa cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Mizuguchi H, Okamoto K, Kitayama M, Fujii T, Fujioka A, Matsushita T, Mukai T, Kubo Y, Kubo N, Fukui H, Takeda N.
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol. 巻: 136 ページ: 409-413
  • DOI: 10.3109/00016489.2015.1129555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵α細胞からのグルカゴン分泌に関与するPKCアイソザイムの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本清威、水口博之、渡嘉敷夏海、小林誠、佐藤陽一、藤野裕道、福井裕行、山内あい子
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センターほか（仙台市、宮城県）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] 小青竜湯によるアレルギー性鼻炎疾患感受性遺伝子発現抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 江洲貴子、水口博之、浪花志帆、小西由貴、北村嘉章、武田憲昭、藤野裕道、福井裕行
  • 学会等名: 第20回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 倉敷市立美術館（倉敷市、岡山県）
  • 年月日: 2016-11-24 – 2016-11-25
• [学会発表] 苦参由来抗アレルギー化合物 (-)マーキアインのステロイドシグナルへの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小笠原健泰、水口博之、給田愛結美、河井真季子、岡島菜津希、北村嘉章、武田憲昭、藤野裕道、福井裕行
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都大学（京都市、京都府）
  • 年月日: 2016-11-19 – 2016-11-19
• [学会発表] Treatment with antihistamines in combination with suplatast tosilate markedly alleviated nasal symptoms in toluene-2,4-diisocyanate-sensitized rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakugawa T, Mizuguchi H, Kadota T, Sawada A, Kominami T, Kitamura Y, Takeda N, Fukui H.
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the European Histamine Research Society
  • 発表場所: フィレンツェ（イタリア）
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of narrow-band UVB on up-regulation of Histamine H1 receptor gene expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Mizuguchi H, Fujii T, Yamada T, Kitamura Y, Takeda N, Fukui H.
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the European Histamine Research Society
  • 発表場所: フィレンツェ（イタリア）
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会