研究課題
TGF-βは腫瘍抑制作用と悪性化促進作用をあわせ持つ二面性の因子であるが、その二面性を制御するメカニズムについてはほとんど理解が進んでいない。研究者らはメチルトランスフェラーゼSET8が新たな細胞応答選択的なTGF-βシグナルの抑制因子であることを見いだし、翻訳後修飾によるTGF-βシグナル制御が二面性をコントロールする本質ではないかと考えるに至った。そこで本研究ではメチル化を中心に、多彩な翻訳後修飾によるTGF-βシグナル伝達制御機構を明らかにすることを目的とした。本年度の研究により、以下の結果を得た。(1) TGF-β誘導性EMTにおけるリジルオキシダーゼLoxl2の役割。TGF-βにより誘導される遺伝子としてLoxl2の発現機構を解析した。さらに、Loxl2はTGF-βにより誘導されるSnailタンパクのユビキチン化を制御することで安定化させ、EMTを正に制御していることを見出した。(2) SET8を安定化する脱ユビキチン化酵素の同定。SET8は不安定なタンパクであり、ユビキチン化により分解されるが、この反応に拮抗する脱ユビキチン化酵素としてDUB3を見出した。DUB3のノックダウンはSET8タンパクの低下を引き起こし、p21の蓄積による細胞老化を誘導した。がんで見られるSET8の高発現はDUB3によりもたらされており、DUB3を標的とした創薬が新しいがんの分子標的になりうることが示唆された。今後、DUB3阻害剤開発を進めていく予定である。
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FEBS Lett.
巻: 591 ページ: 3682-3691
10.1002/1873-3468.12869. Epub 2017 Oct 11
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