| 研究課題/領域番号 |
15K07938
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| 研究機関 | 北海道医療大学 |
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研究代表者 |
柳川 芳毅 北海道医療大学, 薬学部, 准教授 (20322852)
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| 研究分担者 |
平出 幸子 北海道医療大学, 薬学部, 助教 (50709277)
飯塚 健治 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (10344467)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | マクロファージ / TGF-β / アドレナリン / ストレス / 組織修復 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では，ストレス-神経系による炎症・免疫・組織修復反応の新しい制御機構の解明を目的としている．この研究の遂行によって得られる知見は，現代社会におけるストレスと炎症・免疫関連疾患との関係を解明する手がかりとなり，新たな疾患制御法の確立につながると考えられる．
マクロファージは，病原体を認識し炎症・免疫反応を誘導するが，近年では組織修復反応においても重要な役割を果たしていると考えられている．一方，生体がストレスを受けると交感神経系よりアドレナリンやノルアドレナリンなどのカテコラミンが分泌される．平成27年度は，マクロファージ（RAW264.7マクロファージ細胞株およびマウス骨髄由来マクロファージ）において，transforming growth factor (TGF)-β の遺伝子発現が，アドレナリンによってアイソフォーム選択的に誘導されることを見出した．
TGF-βにはTGF-β1, -β2, -β3 の少なくとも3種のアイソホームが存在し，それぞれ役割が異なると考えられる．アドレナリンは，マクロファージにおけるTGF-β3 mRNAの発現を著しく上昇させたが，TGF-β1 および TGF-β2 mRNAの発現には影響を与えなかった．また，アドレナリンによる TGF-β3 mRNAの発現誘導にはアドレナリンβ2受容体を介した cAMP-PKA 経路が関与していると考えられた.
TGF-βは免疫制御のみならず組織修復反応にも関与している．今回の発見は，ストレスによる交感神経系活性化にともなうカテコラミンの分泌が，マクロファージにおける TGF-β3 発現を介して免疫制御や組織修復に影響を与えていることを示唆している．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度においては，マクロファージにおけるTGF-βアイソフォーム mRNA発現に対するアドレナリンの作用について，RAW264.7マクロファージ細胞株およびマウス骨髄由来マクロファージを用いて解析した．アドレナリンの処理によって，TGF-β3 mRNAの発現は著しく上昇したが，他のアイソホームの発現は影響を受けなかった．また種々の実験により，このTGF-β3 mRNA発現誘導にはアドレナリンβ2受容体を介した cAMP-PKA 経路が関与していると考えられた.
マクロファージはリポポリサッカライド（LPS）などの菌体成分を認識し活性化するが，アドレナリンによる TGF-β3 発現誘導はLPS存在下においてほとんど認められなかった．組織修復反応は病原微生物などの有害因子が炎症・免疫反応によって除去された後，炎症に収束にともなって起こると考えられている．したがって，今回発見したTGF-β3 発現誘導機構は，炎症収束後の組織修復過程において何らかの役割を果たしている可能性がある．この点について今後さらなる検討が必要である．
インターロイキン（IL）-33はアレルギー疾患をはじめとする様々な疾患の病態形成に関与していると考えられている．一方，マクロファージにおけるIL-33産生誘導には高濃度のLPSが必要であり，他の炎症性サイトカインとは異なり，低濃度のLPSはIL-33産生をほとんど誘導しないと報告されている．我々は平成27年度の研究において，アドレナリン存在下では，低濃度のLPSがマクロファージにおけるIL-33産生を著しく上昇させることを見出した．この発見はIL-33関連疾患とストレスとの関係を解明する新たな手がかりとなる可能性がある．
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| 今後の研究の推進方策 |
マクロファージは炎症・免疫・組織修復反応において中心的な役割を果たしている．そこで我々は，マクロファージの機能に対するストレス関連物質（アドレナリンなど）の影響について研究を進めてきた．現時点において，アドレナリンがマクロファージにおけるTGF-β3 mRNAの発現を上昇させることを見出している．しかしながら，その分子メカニズムの解明は不十分である．この現象は組織修復過程に関与していると考えられることから，今後この点について詳細な解析を進める予定である．
マクロファージにおけるアドレナリンによる炎症性サイトカインの産生抑制およびIL-33の産生増強は，菌体成分であるLPSで刺激した場合に認められる．これに対し，TGF-β3発現上昇はアドレナリン単独で誘導され，LPS刺激下ではその作用が消失する．これらのことから，アドレナリンンの作用パターンはマクロファージの活性化状態によって変化すると考えられる．
組織が損傷を受けた場合，炎症・免疫反応の誘導，有害因子の除去，炎症の収束，組織修復反応が段階的に起こり組織の修復が完了する．マクロファージはこれらすべての段階における反応に関与していると考えられている．また，マクロファージの活性化状態は，組織修復までのそれぞれの段階において異なることが示唆されている．したがって今後は，炎症・免疫・組織修復反応におけるマクロファージの活性化状態とそれに対するアドレナリンの関与について，IL-33やTGF-β3 の発現調節に着目し分子レベルで解析を行う予定である．これにより，炎症・免疫・組織修復反応における新たな制御機構が発見されることを期待している．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
試薬メーカーのキャンペーン価格等による値引きにより，想定していた金額よりも実際の使用額が下回ったため．
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| 次年度使用額の使用計画 |
当初の計画通り，物品購入等に使用する予定である．
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