研究課題
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は感染者の免疫不全時にカポジ肉腫やB細胞性リンパ腫(PEL)を引き起こす。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のシグナル伝達や細胞機能を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。我々は、このようなウイルスによる細胞機能の乗っ取り行為を「分子海賊行為」と名付け、そのメカニズムについて研究を行ってきたが、不明な点が多数残されている。そこで本研究では「Wntシグナルと小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVの分子海賊機構を解析するとともに、KSHV関連腫瘍（PEL）に対する抗腫瘍薬開発を実施し以下の知見を得た。①KSHVによるWntシグナルの脱制御の解析：Wntシグナルの負の制御因子GSK3βはS期に細胞質から核移行しSnailやCyclinD等をリン酸化し、S期終了後に細胞質に再局在する。しかし、KSHVのLANAは、核移行したGSK3βと核内で結合するとともにGSK3βのリン酸化能を抑制することで、Snailの核局在と安定化とE-cadherin転写抑制を誘導することを見出した。これらの結果は、LANAがSnailによるEMT(上皮間葉転換)を誘導することを示唆する。②KSHVによる小胞体ストレス応答(UPR)抑制機構の解析：KSHVは感染細胞内のIRE1やCHOP発現を減少させUPRを抑制し、小胞体ストレスを増大する。小胞体ストレスの過度の負荷はCHOP依存的なプロアポトーチックなUPRを誘導することから、KSHVはUPRを抑制することで感染細胞内の細胞死を阻害すると考えられる。③KSHV関連腫瘍に対する抗腫瘍化合物の探索：ゴボウ類に含まれるArctigeninは、PEL細胞のミトコンドリアの膜障害を起こし、さらにERKシグナルを抑制することで細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを明らかにした。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)
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