| 研究課題/領域番号 |
15K07955
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| 研究機関 | 武庫川女子大学 |
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研究代表者 |
中瀬 朋夏 (高谷) 武庫川女子大学, 薬学部, 准教授 (40434807)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 亜鉛 / 乳がん / Bcl-2阻害剤 / オートファジー |
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| 研究実績の概要 |
近年、亜鉛イオン(Zn2+)とその制御分子である亜鉛トランスポーター(ZIP6)は、乳がん細胞の運命を支配することが示され、新たな分子標的治療法開発の重要なアプローチとして注目されている。本年度は、乳がんで重要な役割を果たしている亜鉛を利用した革新的乳がん治療戦略を開発するため、乳がん細胞内外のZn2+がBcl-2阻害剤YC137の薬剤感受性に与える影響とその機序について検討した。
ヒト乳がん細胞MCF-7に対するYC137の薬剤感受性は、塩化亜鉛(ZnCl2)併用により増大し、その感受性増大は細胞内Zn2+濃度に依存した。さらに、細胞内Zn2+の濃度が高くなるにつれ、YC137の毒性作用機序はアポトーシス型から非アポトーシス型へ変化し、その細胞死変調の起因に、Zn2+によるBeclin１依存性オートファジーの誘導が必要であった。細胞外から細胞内へZn2+の輸送を担うZIP6をノックダウンした結果、Zn2+併用によるYC137の細胞毒性の亢進は消失し、Zn2+併用によるYC137感受性増大には、ZIP6を介して細胞内へ輸送されたZn2+が誘発するオートファジーを必要とすることを明らかにした。Zn2+を併用したYC137は、正常乳腺細胞MCF-10Aに対しては細胞障害を示さず、MCF-7選択的に細胞毒性作用を増強できることを確認している。以上より、ZIP6によるZn2+輸送活性がYC137の抗がん効果を制御できることを初めて示し、亜鉛は新たな乳がん治療戦略の強力なツールとして期待できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、乳がんにおけるZIP6を介した亜鉛ネットワークを利用し、亜鉛イオン誘導性オートファジーを介して、抗がん剤の活性を巧みに制御できることを明らかにした。亜鉛を利用した乳がん治療戦略の開発に向けて重要な知見を得ることができたと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
ZIP6特異的ノックダウンや過剰発現による遺伝子工学的な技術と亜鉛特異的蛍光プローブを用いて、ZIP6の発現量と抗がん剤効果との関連を解析し、細胞内外の亜鉛ネットワークを時空間的に分析する。さらに、抗がん効果におけるZIP6を起因とする亜鉛シグナルの機能的意義を解明するため、前年度から引き続き、in vitro実験系での亜鉛シグナルの細胞内動態と機能解析により亜鉛標的分子を評価し、in vivo担がんモデルにおける亜鉛シグナルの機能的役割について、検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入予定であったオルガネラ特異的亜鉛イオン蛍光プローブの販売が中止となり、その代替方法を模索していたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
汎用されている亜鉛イオン蛍光プローブを使用して、亜鉛イオン濃度の測定を行う。細胞から純度の高いオルガネラを単離し、オルガネラ中の亜鉛イオンを測定する。
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