乳がん悪性化における亜鉛トランスポーターの機能的役割と細胞内ネットワーク解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07955
• 研究機関: 武庫川女子大学
• 研究代表者: 中瀬 朋夏 (高谷朋夏) 武庫川女子大学, 薬学部, 准教授 (40434807)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 乳がん / 亜鉛 / 亜鉛トランスポーター / タモキシフェン

研究実績の概要

乳がんの約70％は女性ホルモンであるエストロゲン依存性であり、主に抗エストロゲン剤であるタモキシフェンをはじめとする内分泌療法が、術後補助療法や進行・再発乳がんの標準治療法として行われている。しかし、内分泌療法中に再発しやすい、内分泌療法を施行した80%以上もの症例で、初発部位にはなかった治療耐性能力を獲得する、といった生命予後を脅かす問題が指摘されている。これまで、本研究課題では、亜鉛イオンとその制御分子である亜鉛トランスポーター(ZIP6)は、乳がん悪性化の鍵を握り、乳がん治療の新戦略の有望なアプローチとして期待できることを示してきた。本年度は、乳がん細胞内外の亜鉛イオンがタモキシフェンの薬剤感受性に与える影響とその機序について検討し、亜鉛イオンの併用がタモキシフェン治療耐性の回避に利用できる可能性を試みた。
女性ホルモン依存性ヒト乳がん細胞MCF-7に対するタモキシフェンの薬剤感受性は、塩化亜鉛併用により増大し、その感受性増大は細胞内亜鉛イオン濃度に依存した。さらに、MCF-7における亜鉛の取り込みに重要な役割を果たしているZIP6をノックダウンし、塩化亜鉛併用によるタモキシフェンの感受性増大にZIP6が関与しているか否か、検討した。ZIP6特異的安定ノックダウンMCF-7細胞は、ZIP6の発現はコントロール群と比較して約10%程度にまで抑えられ、その発現量に伴い、亜鉛イオンの輸送活性は顕著に抑制された。このZIP6特異的安定ノックダウンMCF-7細胞に48時間タモキシフェンを処置すると、コントロール細胞と比較して、タモキシフェンのIC50値は約2倍と著しく高く、タモキシフェンの感受性が低下した。以上より、ZIP6による亜鉛イオン輸送活性がタモキシフェンの感受性を制御できることを細胞レベルで初めて示し、亜鉛は乳がん薬物治療の新戦略の強力なツールとして期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Zinc transporters and the progression of breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoka Takatani-Nakase
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 印刷中 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Roles of GLUT12 for Glucose Sensing and Cellular Migration in MCF-7 Human Breast Cancer Cells Under High Glucose Conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Matsui, Tomoka Takatani-Nakase, Sachie Maeda, Ikuhiko Nakase and Koichi Takahashi
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 6715-6722
  • DOI: 10.21873/anticanres.12130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc and its transporter ZIP6 are key mediators of breast cancer cell survival under high glucose conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Matsui, Tomoka Takatani-Nakase, Yuki Hatano, Satomi Kawahara, Ikuhiko Nakase and Koichi Takahashi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 ページ: 3348-3359
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gefitinib enhances mitochondrial biological functions in NSCLCs with EGFR mutations at a high cell density (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Takenaka, Miku Katayama, Ayaka Sugiyama, Masaya Hagiwara, Ikuo Fujii, Tomoka Takatani-Nakase, Susumu S. Kobayashi and Ikuhiko Nakase
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 4779-4788
  • DOI: 10.21873/anticanres.11884
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide donor micelles protect cardiomyocytes from ischemic cell death (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoka Takatani-Nakase, Miku Katayama, Chihiro Matsui, Kenjiro Hanaoka, Andre J. van der Vlies, Koichi Takahashi, Ikuhiko Nakase and Urara Hasegawa
  • 雑誌名: Molecular BioSystems 巻: 13 ページ: 1705-1708
  • DOI: 10.1039/c7mb00191f
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of water extract from bell pepper (Capsicum annuum L. var. grossum) leaves in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Mai Hazekawa, Yuko Hideshima, Kazuhiko Ono, Takuya Nishinakagawa, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Tomoka Takatani-Nakase and Manabu Nakashima
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 14 ページ: 4349-4355
  • DOI: 10.3892/etm.2017.5106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loosening of Lipid Packing Promotes Oligoarginine Entry into Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomo Murayama, Toshihiro Masuda, Sergii Afonin, Kenichi Kawano, Tomoka Takatani-Nakase, Hiroki Ida, Yasufumi Takahashi, Takeshi Fukuma, Anne S. Ulrich and Shiroh Futaki
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 56 ページ: 7644-7647
  • DOI: 10.1002/anie.201703578
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Misao Akishiba, Toshihide Takeuchi, Yoshimasa Kawaguchi, Kentaro Sakamoto, Hao-Hsin Yu, Ikuhiko Nakase, Tomoka Takatani-Nakase, Fatemeh Madani, Astrid Graslund and Shiroh Futaki
  • 雑誌名: Nature Chemistry 巻: 9 ページ: 751-761
  • DOI: 10.1038/nchem.2779
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arginine-rich cell-penetrating peptide-modified exosomes for active macropinocytosis induction and efficient intracellular delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuhiko Nakase, Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii and Shiroh Futaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 16 ページ: 1991
  • DOI: 10.1038/s41598-017-02014-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 乳がんの悪性化機構と亜鉛トランスポーター (2018)
  • 著者名/発表者名: 中瀬朋夏
  • 学会等名: 日本薬学会138年会
  • 招待講演
• [学会発表] 高濃度グルコース環境によるヒト乳がん細胞MCF-7の悪性化形質獲得とその修飾因子としてのトランスポーターの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井千紘、中瀬朋夏、川原さと実、波多野有紀、前田幸千恵、中瀬生彦、髙橋幸一
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 多孔性ケイ酸カルシウムとポリビニルピロリドンを用いた徐放性製剤の開発と評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上垣由布子、前田幸千恵、平井伸明、中瀬朋夏、髙橋幸一
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖・維持機構とポリ（ADP-リボース）合成酵素：p53シグナル経路の抑制系としての役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中静吾、奥田明子、黒川優、竹橋正則、中瀬朋夏、奥田修二郎、上田國寛
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] アルテミシニンとスルファサラジンの併用効果について (2017)
  • 著者名/発表者名: 中瀬朋夏
  • 学会等名: 第1回日本フェロトーシス臨床研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんにおける亜鉛および亜鉛トランスポーターの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中瀬朋夏
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Macropinocytosis induction and intracellular drug delivery using exosomes modified with arginine-rich peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: The Second International Symposium on Biofunctional Chemistry (ISBC)
• [学会発表] ポリ（ADP-リボース）合成酵素阻害剤による神経幹細胞の増殖能の抑制とp53シグナル経路の活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田明子、黒川優、竹橋正則、中瀬朋夏、奥田修二郎、上田國寛、田中静吾
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖維持におけるポリ(ADP-リボース)合成酵素の役割: ATM,ATRのPAR化とp53 signal経路の不活化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒川優、奥田明子、竹橋正則、中瀬朋夏、奥田修二郎、上田國寛、田中静吾
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Effective combinatorial approach using arginine-rich cell-penetrating peptide and pyrenebutyrate for mitochondria-targeted intracellular delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: Miku Katayama, Tomoka Takatani-Nakase, Yoshihide Hattori, Mitsunori Kirihata, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 第54回ペプチド討論会
• [学会発表] ヘリックス相互作用認識によるエクソソームの受容体標的と細胞内導入 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植野菜摘、片山未来、野口公輔、中瀬朋夏、ベイリー小林菜穂子、吉田徹彦、藤井郁雄、二木史朗、中瀬生彦
  • 学会等名: 膜シンポジウム2017
• [学会発表] アルギニンペプチド修飾によるエクソソームの効率的な細胞内移行と薬物送達 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口公輔、青木絢子、中瀬朋夏、藤井郁雄、二木史朗、中瀬生彦
  • 学会等名: 膜シンポジウム2017
• [学会発表] Hydrogen Sulfide Donor Micelles: Synthesis, Characterization and Therapeutic Potential (2017)
  • 著者名/発表者名: Urara Hasegawa, Andre J. van der Vlies, Ikuhiko Nakase, Tomoka Takatani-Nakase
  • 学会等名: 2017 AIChE Annual Meeting
• [学会発表] Intracellular delivery of biofunctional molecules based on exosomes modified with arginine-rich peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] Exosome-based receptor recognition and intracellular delivery using artificial leucine-zipper peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Ueno, Miku Katayama, Kosuke Noguchi, Tomoka Takatani-Nakase, Nahoko Bailey Kobayashi, Tetsuhiko Yoshida, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] Exosomal membrane modification with arginine-rich peptides for enhanced macropinocytotic uptake of exosomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuhiko Nakase, Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki
  • 学会等名: 第55回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Receptor clustering and activation using artificial coiled-coil peptide-modified exosomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Ueno, Miku Katayama, Kosuke Noguchi, Tomoka Takatani-Nakase, Nahoko Bailey Kobayashi, Tetsuhiko Yoshida, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 第55回日本生物物理学会年会
• [学会発表] アルギニンペプチドとピレンブチレートを用いたミトコンドリアへの効率的な薬物送達 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中瀬生彦、片山未来、中瀬朋夏、藤井郁雄、二木史朗
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] Exosome-based receptor recognition and intracellular delivery using artificial coiled-coil peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Ueno, Miku Katayama, Kosuke Noguchi, Tomoka Takatani-Nakase, Nahoko Bailey Kobayashi, Tetsuhiko Yoshida, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 第9回日本RNAi研究会、第4回日本細胞外小胞学会
• [学会発表] Combinatorial Treatment of Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptide and Pyrenebutyrate for Mitochondria-Targeted Intracellular Delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: Miku Katayama, Tomoka Takatani-Nakase, Chihiro Matsui, Yoshihide Hattori, Koichi Takahashi, Mitsunori Kirihata, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki, Ikuhiko Nakase
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting-Controlled Release Society
• [学会発表] Exosomal Membrane Modification with Arginine-Rich Cell-Penetrating Peptides for Efficient Intracellular Delivery Based on Exosomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuhiko Nakase, Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting-Controlled Release Society
• [学会発表] 心筋細胞ミトコンドリアを標的とした膜透過性アルギニンペプチドとピレンブチレートを用いた薬物送達 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山未来、中瀬朋夏、松井千紘、服部能英、髙橋幸一、切畑光統、藤井郁雄、二木史朗、中瀬生彦
  • 学会等名: 第33回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 膜透過性アルギニンペプチド修飾型エクソソームを基盤にした細胞内導入技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中瀬生彦、野口公輔、青木絢子、中瀬朋夏、藤井郁雄、二木史朗
  • 学会等名: 第33回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Arginine-rich cell-penetrating peptide-modified extracellular vesicles for improved intracellular drug delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuhiko Nakase, Kosuke Noguchi, Ayako Aoki, Tomoka Takatani-Nakase, Ikuo Fujii, Shiroh Futaki
  • 学会等名: International society for extracellular vesicles (ISEV) 2017
• [学会発表] Bcl-2阻害剤YC137の抗がん活性を制御する亜鉛と亜鉛トランスポーターZIP6 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中瀬朋夏、松井千紘、髙橋幸一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 高機能漢方製剤の開発 －精油成分含有量の向上－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田幸千恵、平井伸明、中瀬朋夏、髙橋幸一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 多孔性ケイ酸カルシウムを用いたニフェジピン徐放性製剤の調整と評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上垣由布子、前田幸千恵、平井伸明、中瀬朋夏、髙橋幸一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [図書] 薬の生体内運命 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山一雄
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: ネオメディカル
  • ISBN: 978-4-904634-21-9
• [備考] 第1回日本フェロトーシス臨床研究会 講演の一部
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=pVax_M3uHwU
• [備考] 第1回日本フェロトーシス臨床研究会 パネルディスカッションの一部
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=8Wf-3CO0B-c
• [備考] Molecular BioSystems誌 表紙掲載
  • URL: http://pubs.rsc.org/en/journals/journalissues/mb?_ga=2.230209876.93784543.1511157122-285094003.1511157122#!issueid=mb013009&type=current&issnprint=1742-206x