NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する甘草成分の作用解明と創薬研究への展開

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07960
• 研究機関: 富山県薬事研究所
• 研究代表者: 本田 裕恵 富山県薬事研究所, 主任研究員 (10463134)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: NLRP3インフラマソーム / IL-1β / イソリクイリチゲニン / 糖尿病

研究実績の概要

近年、糖尿病や肥満等の生活習慣病は、免疫系の破綻に伴う慢性の持続性炎症を基盤として発症・進展することが明らかになっている。我々は、生薬甘草に含まれるイソリクイリチゲニン（ILG）がNLRP3インフラマソーム活性化を強力に阻害し、高脂肪食摂餌マウスにおいて内臓脂肪組織の炎症状態を改善することで抗糖尿病効果を示すことを見出してきた。本研究は、(1)ILGのインフラマソーム抑制効果の作用機序の解明と、(2)ILGの動物レベルにおける更なる有効性の検証を主目的としている。
(1)ILGの標的タンパクを探索するため、再度条件検討を行ってDARTS法を行い、複数の候補タンパクを得た。当該タンパクのNLRP3インフラマソーム活性化における機能については継続して解析中である。また、ILGがマイトファジーの誘導を促進してNLRP3インフラマソームの活性化抑制作用を示す可能性について検討を行った。さらに、ILGがPKAを活性化しNLRP3インフラマソーム活性化を抑制する可能性についても検討を行った。
(2)昨年度の結果より、2型糖尿病モデルとして汎用されているdb/dbマウスにおいて、ILGの混餌投与により、抗糖尿病効果が認められた。しかしながら、高脂肪食摂餌糖尿病モデルマウスの場合と異なり、体重には影響を与えず、また内臓脂肪組織の慢性炎症状態にも抑制効果を認めなかった。そこで血漿中インスリン濃度、膵臓中インスリン含量及び血漿中プロインスリン濃度について検討を行ったところ、膵臓の損傷を緩和していることを示唆するデータを得た。継続してこれらの詳細な機序について解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Naoki, Mizote Keisuke, Honda Hiroe, Saeki Akinori, Yamaguchi-Miyamoto Tomomi, Motoi Yuji, Akashi-Takamura Sachiko, Kato Tatsuhisa, Fujishita Shigeto, Kimura Takahito, Ohto Umeharu, Shimizu Toshiyuki, Hirokawa Takatsugu, Miyake Kensuke, Fukase Koichi, Fujimoto Yukari, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 15378～15394
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.791780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone prevented obesity-induced inflammasome activation and glucose intolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Tsutomu, Ishikawa Akari, Watanabe Eri, Nakamura Yuto, Aruga Yusuke, Hasegawa Hayate, Onogi Yasuhiro, Honda Hiroe, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi, Ishii Yoko, Sasahara Masakiyo, Koya Daisuke, Tsuneki Hiroshi, Sasaoka Toshiyasu
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 235 ページ: 179～191
  • DOI: 10.1530/JOE-17-0351
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスの内臓脂肪組織に対するイソリクイリチゲニンの抗炎症・抗線維化作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [図書] Chapter 8 Isoliquiritigenin: A unique licorice component that attenuates adipose tissue inflammation and fibrosis by targeting the innate immune sensors. In “Biological activities and action mechanisms of licorice ingredients” (ed. H. Sakagami) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Watanabe Y, Honda H, Takatsu K
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: InTech