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2015 年度 実施状況報告書

血管内皮障害を基盤とする新規大動脈解離モデルの開発と分子病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K07967
研究機関徳島大学

研究代表者

石澤 啓介  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (60398013)

研究分担者 石澤 有紀  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (40610192)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード大動脈解離
研究実績の概要

大動脈解離とは、血流が内膜の亀裂部より内膜と中膜の間に流れ込み、偽腔を形成した状態をいう。その発症には中膜の脆弱さや高血圧などが関与し、大動脈瘤の形成機序と一部共通であると考えられているため、これまで明確にその発症機序を区別し得る報告はなされていない。我々は、大動脈解離発症には中膜の脆弱化・血圧上昇に加え、内皮傷害が最終的な誘因として重要であると考えた。そこで、本研究では内皮機能障害を誘発する薬剤であるL-NAME(NOS阻害剤)を処置したマウスに対して大動脈瘤モデルとして利用されるAngiotensin II (AngII)+BAPN(リジルオキシダーゼ阻害剤)の投与を行うことで、新たな大動脈解離モデルマウスを作製することに成功した。
C57Bl/6マウスに7週齢よりL-NAME (10mg/kg/day) の飲水投与を開始する。その後10週齢から6週間AngII+BAPNを浸透圧ポンプを用いて投与した。解離の有無は16週齢における大動脈組織切片のEVG染色にて評価した。その結果、大動脈解離発症率はAngII+BAPN投与群(AB群)に比べ、AngII+BAPN+L-NAME投与群(ABL群)で有意に上昇した。今回使用したL-NAME投与量においては両群間で血圧に有意な差は認められなかったが、10週齢ABL群ではeNOSの発現減少、NOの産生減少をそれぞれウエスタンブロッティング法、グリース法にて確認した。11週齢ABL群では、MMP2、MMP9の活性がAB群に比し有意に上昇していることがザイモグラフィーにて観察された。以上より、本モデルマウスは大動脈解離の病態メカニズムの解明に大変有用となると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究目的はeNOS阻害薬(L-NAME) 投与による薬物誘発性大動脈解離モデルを確立することであった。研究代表者らは内皮機能障害を誘発する薬剤であるL-NAME(NOS阻害剤)を処置したマウスに対して大動脈瘤モデルとして利用されるAngiotensin II (AngII)+BAPN(リジルオキシダーゼ阻害剤)の投与を行うことで、新たな大動脈解離モデルマウスを作製することに成功した。従って、当初の計画に従っておおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は新規大動脈解離モデルの病態機構を明らかにするため、大動脈解離における血管内皮障害・中膜脆弱化について組織学的・生化学的に評価する。さらに本モデルに対して、スタチン系薬物が大動脈解離病変、炎症反応、各種血液マーカー等に与える影響について組織学的、生化学的に検討する。

次年度使用額が生じた理由

3月27日-29日にかけて開催された学会に参加したため、旅費の精算が間に合わず次年度への繰り越しが生じた。

次年度使用額の使用計画

3月27日-29日の学会参加については、次年度に精算を行うこととする。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Clinical evaluation of pharmacist interventions in patients treated with anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus agents in a hematological ward2016

    • 著者名/発表者名
      Naoto Okada, Shuji Fushitani, Momoyo Azuma, Shingen Nakamura, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Hiroyoshi Watanabe, Masahiro Abe, Kazuyoshi Kawazoe, Keisuke Ishizawa
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 39 ページ: 295-300

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-00774

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angiotensin II alters the expression of duodenal iron transporters, hepatic hepcidin, and body iron distribution in mice2015

    • 著者名/発表者名
      Soichiro Tajima, Yasumasa Ikeda, Hideaki Enomoto, Mizuki Imao, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
    • 雑誌名

      Eur J Nutr

      巻: 54 ページ: 709-719

    • DOI

      10.1007/s00394-014-0749-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia2015

    • 著者名/発表者名
      Licht Miyamoto, Yuko Yagi, Aya Hatano, Kazuyoshi Kawazoe, Keisuke Ishizawa, Kazuo Minakuchi, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta Gen Subj

      巻: 1850 ページ: 640-646

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2014.12.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term high-fat diet changes iron distribution in body, increasing iron accumulation specifically in mouse spleen2015

    • 著者名/発表者名
      Noriko Yamano, Yasumasa Ikeda, Minoru Sakama, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Licht Miyamoto, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
    • 雑誌名

      J Nutr Sci Vitaminol

      巻: 61 ページ: 20-27

    • DOI

      10.3177/jnsv.61.20

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristics and risk factors of interstitial lung disease induced by chemotherapy for lung cancer2015

    • 著者名/発表者名
      Takumi Sakurada, Soji Kakiuchi, Soichiro Tajima, Yuya Horinouchi, Naoto Okada, Hirotaka Nishisako, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Kazuyoshi Kawazoe, Hiroaki Yanagawa, Yasuhiko Nishioka, Kazuo Minakuchi, Keisuke Ishizawa
    • 雑誌名

      Ann Pharmacother

      巻: 49 ページ: 398-404

    • DOI

      10.1177/1060028014566446

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia decreases glucagon-like peptide-1 secretion from GLUTag cell line2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Kihira, Ariunzaya Burentogtokh, Mari Itoh, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 38 ページ: 514-521

    • DOI

      10.1248/bpb.b14-00612

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bilirubin exerts pro-angiogenic property through Akt-eNOSdependent pathway2015

    • 著者名/発表者名
      Yasumasa Ikeda, Hirofumi Hamano, Akiho Satoh, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Ken-ichi Aihara, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
    • 雑誌名

      Hypertens Res

      巻: 38 ページ: 733-740

    • DOI

      10.1038/hr.2015.74

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ephedra protects vascular endothelium cells from vinorelbine-induced cytotoxicity by preserving endothelial nitric oxide synthase activity2015

    • 著者名/発表者名
      Ken Konaka, Kouta Moriyama, Naoto Okada, Takahiro Nishisako, Masayuki Syono, Kazuyoshi Kawazoe, Keisuke Ishizawa
    • 雑誌名

      Traditional & Kampo Medicine

      巻: 2 ページ: 274-280

    • DOI

      10.1002/tkm2.1024

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pemetrexed-induced rash may be prevented by supplementary corticosteroids2015

    • 著者名/発表者名
      Takumi Sakurada, Soji Kakiuchi, Soichiro Tajima, Yuya Horinouchi, Ken Konaka, Naoto Okada, Hirotaka Nishisako, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Kazuyoshi Kawazoe, Hiroaki Yanagawa, Yasuhiko Nishioka, Keisuke Ishizawa
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 38 ページ: 1752-1756

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-00435

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Japanese Physicians' Views on Drug Post-Marketing Surveillance2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Maeda, Rumi Katashima, Keisuke Ishizawa, Hiroaki Yanagawa
    • 雑誌名

      J Clin Med Res

      巻: 7 ページ: 956-960

    • DOI

      10.14740/jocmr2328w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 無機リン刺激による血管平滑筋細胞石灰化におけるrho-kinase 及び cyclophilinA の関与2016

    • 著者名/発表者名
      鍵本 優有, 石澤 有紀, 今西 正樹, 座間味 義人, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-03-27 – 2016-03-29
  • [学会発表] Development of endothelial dysfunction-induced aortic dissection model and search for a preventive strategy2016

    • 著者名/発表者名
      石澤 有紀, 今西 正樹, 木平 孝高, 宮本 理人, 座間味 義人, 池田 康将, 玉置 俊晃, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [学会発表] 高リン刺激は血管平滑筋細胞においてrho-kinase-cyclophilin A経路を活性化させる,2016

    • 著者名/発表者名
      石澤 有紀, 石澤 啓介, 鍵本 優有, 斎藤 尚子, 高田 真衣, 木平 孝高, 今西 正樹, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
    • 学会等名
      第45回日本心脈管作動物質学会
    • 発表場所
      阿波観光ホテル(徳島県・徳島市)
    • 年月日
      2016-02-05 – 2016-02-06
  • [学会発表] 大動脈解離発症における内皮障害の関与2015

    • 著者名/発表者名
      斎藤 尚子, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 戸谷 紘基, 今西 正樹, 鍵本 優有, 細岡 真由子, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
    • 学会等名
      第25回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      東大寺総合文化センター(奈良県・奈良市)
    • 年月日
      2015-12-04 – 2015-12-04
  • [学会発表] 大動脈解離発症における内皮障害の関与の検討2015

    • 著者名/発表者名
      戸谷 紘基, 石澤 啓介, 石澤 有紀, 細岡 真由子, 鍵本 優有, 斎藤 尚子, 宮本 理人, 木平 孝高, 池田 康将, 玉置 俊晃, 土屋 浩一郎
    • 学会等名
      第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      高知市文化プラザ、かるぽーと(高知県・高知市)
    • 年月日
      2015-10-31 – 2015-11-01
  • [学会発表] 血管石灰化シグナルにおけるRhoキナーゼおよびサイクロフィリンAの関与2015

    • 著者名/発表者名
      石澤 有紀, 石澤 啓介, 大越 瑞穂, 土肥 紗希子, 木平 孝高, 池田 康将, 玉置 俊晃
    • 学会等名
      第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県・仙台市)
    • 年月日
      2015-07-09 – 2015-07-10

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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