血管内皮障害を基盤とする新規大動脈解離モデルの開発と分子病態の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07967
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (60398013)
• 研究分担者: 石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (40610192)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 大動脈解離 / 血管内皮

研究実績の概要

本研究課題において大動脈解離発症のリスクを高めると考えられている中膜の脆弱化・高血圧に加え、血管中膜へのエントリー、すなわち“血管内膜の破綻”を薬剤誘発性に惹起させることで大動脈解離を高率に発症するモデルマウスの確立に成功した。
最終年度では、ピタバスタチンと同様にERK5の活性化、一酸化窒素合成酵素 (eNOS)発現上昇作用を有するポリフェノールの一種であるケルセチンが、LABモデルにおいて解離および大動脈破裂によるマウスの死亡率を有意に改善することを見出した。内皮細胞でのERK５活性化は、炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor-αによる細胞接着分子 (vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1)の発現を抑制することがHUVECにおいて観察され、実際にLABマウスでもケルセチン投与によってVCAM-1発現の抑制が見られた。その結果、血管壁への炎症細胞浸潤が抑制されていることが、マクロファージ特異的マーカーであるMac-2の免疫染色およびF4/80のmRNA発現検討によって確認された。
以上の結果から、内皮障害の存在が大動脈解離発症の鍵となっていることが明らかとなった。その分子メカニズムとしてeNOSによる内皮機能維持が重要であり、eNOSの低下が炎症細胞の浸潤、血管透過性の亢進などを惹起する。血管内皮細胞におけるERK5をピタバスタチンやケルセチンなど薬理学的手法によって活性化させることがeNOS発現の増加、すなわち内皮障害の改善による解離発症予防に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary iron restriction alleviates renal tubulointerstitial injury induced by protein overload in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Horinouchi Y, Hamano H, Hirayama T, Kishi S, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, Aihara KI, Nagasawa H, Tsuchiya K, Tamaki T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 10621
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11089-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological approach for drug repositioning against cardiorenal diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zamami Y, Imanishi M, Takechi K, Ishizawa K
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 64 ページ: 197-201
  • DOI: 10.2152/jmi.64.197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest (2017)
  • 著者名/発表者名: Niimura T, Zamami Y, Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 17919
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17686-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] インドキシル硫酸はヘプシジンを介した鉄代謝異常に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱野裕章、池田康将、渡邉大晃、堀ノ内裕也、石澤有紀、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] The effects of febuxostat on angiotensin II-induced vascular remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Kyohei Tanaka, Raiki Ikuto, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Yuya Horinouchi, Yuki Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: European Meeting of Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] 急性大動脈解離易発症マウスにおけるquercetinの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍵本優有、石澤有紀、細岡真由子、斎藤尚子、鈴木琴子、今西正樹、 堀ノ内裕也、座間味義人、武智研志、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃、 石澤啓介
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] Indoxyl Sulfate Disturbs Normal Iron Metabolism via Hepcidin Upregulation in Chronic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ケルセチンによる動脈硬化性疾患発症に対する予防効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、鍵本優有、今西正樹、堀ノ内裕也、鈴木琴子、岩田悠佑、座間味義人、武智研志、池田康将、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会