網膜変性疾患の発症におけるmicroRNAの発現変動の意義

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07971
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 坂本 謙司 北里大学, 薬学部, 准教授 (80317065)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 薬理学 / 網膜 / 神経細胞死 / アポトーシス / 緑内障 / 網膜色素変性症 / microRNA

研究実績の概要

1. NMDAの硝子体内投与により誘発される網膜神経細胞死とmicroRNAの発現変動
緑内障患者において認められる網膜神経節細胞死には，グルタミン酸により誘発される神経興奮毒性が一部関与している可能性が指摘されている．本実験においては，7-8週齢のC57BL/6Jマウスを用い，N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）の硝子体内投与により，神経網膜に興奮毒性を誘発した．NMDA投与8時間後において，miR-29bの発現は有意に増加し，miR-124の発現は有意に減少した．また，NMDA硝子体内投与18時間前にmiR-29b inhibitorあるいはmiR-124 mimicを硝子体内投与しておくと，NMDA投与7日後における網膜神経細胞数の減少が有意に抑制された．
2. 網膜色素変性症モデルマウスにおける視細胞死とmicroRNAの発現変動
本実験においては，網膜色素変性症モデルマウスとしてnmf363を用いた．nmf363マウスにおいては，15日齢（P15）以降miR-133aの発言が有意に減少していた．P15においてmiR-133a mimicを投与しておくと，microRNA mimic nagative cotrolを投与したマウスと比較して，P25における明順応下網膜電図の振幅が有意に大きく，錐体細胞数も有意に多かった．
3, 考察
以上の結果は，miRNA の発現変動が網膜変性疾患における網膜神経細胞死に関与していること，さらには，microRNAの発現を制御することにより，緑内障や網膜色素変性症をはじめとする網膜変性疾患における網膜神経障害の進行を抑制できる可能性を示唆している．本研究の成果は，網膜変性疾患に対する新規神経保護治療の開発のための一助となると考えられる．

研究成果

• [雑誌論文] Methylglyoxal Impairs β2-Adrenoceptor-Mediated Vasodilatory Mechanisms in Rat Retinal Arterioles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akagawa M, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 41 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinal neuronal cell loss prevents abnormal retinal vascular growth in a rat model of retinopathy of prematurity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano A, Asano D, Kondo R, Mori A, Arima S, Ushikubo H, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 168 ページ: 115-127
  • DOI: 10.1016/j.exer.2017.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Glial Cells in μ-Opioid Receptor-Mediated Vasodilation in the Rat Retina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Someya E, Mori A, Asano D, Morita A, Sakamoto K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Curr Eye Res. 巻: 43 ページ: 350-356
  • DOI: 10.1080/02713683.2017.1403631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) as a Potential Therapeutic Target in Pathological Ocular Angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Morita A, Yagasaki R, Mori A, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 40 ページ: 2045-2049
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation inhibitors of nuclear factor kappa B protect neurons against the NMDA-induced damage in the rat retina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Okuwaki T, Ushikubo H, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 135 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.09.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Probucol prevents the attenuation of β2-adrenoceptor-mediated vasodilation of retinal arterioles in diabetic rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Higashi K, Wakao S, Sakamoto K, Ishii K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 巻: 390 ページ: 1247-1253
  • DOI: 10.1007/s00210-017-1423-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] l-Citrulline improves cerebral blood flow in migraine model rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Mokudai K, Morita M, Kamimura A, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: J Funct Foods 巻: 38 part A ページ: 540-544
  • DOI: 10.1016/j.jff.2017.09.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opioid receptor activation is involved in neuroprotection induced by TRPV1 channel activation against excitotoxicity in the rat retina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Kuroki T, Sagawa T, Ito H, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 812 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEK/ERK- and calcineurin/NFAT-mediated mechanism of cerebral hyperemia and brain injury following NMDA receptor activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Kinoshita R, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 488 ページ: 329-334
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of μ-opioid receptors dilates retinal arterioles by neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Someya E, Mori A, Sakamoto K, Ishii K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 803 ページ: 124-129
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.03.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of β1- and β2-adrenoceptors dilates retinal blood vessels in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Sekito A, Sakamoto K, Ishii K, Nakahara T.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 巻: 390 ページ: 527-533
  • DOI: 10.1007/s00210-017-1349-4
  • 査読あり
• [学会発表] グループⅢ代謝型グルタミン酸受容体刺激薬がマウス網膜神経傷害に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本謙司，大澤和己，森麻美，中原努
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 網膜色素変性症モデルマウスにおけるmicroRNA の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤田翔平, 森麻美, 坂本謙司, 中原努
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] マウスNMDA 誘発網膜神経傷害におけるmiR-124の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 曽根康平，森麻美，坂本謙司，中原努
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] マウスNMDA 誘発網膜神経傷害に対するsalubrinalの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小口拓海，森麻美，坂本謙司，中原努
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Brilliant Blue Gはマウスlipopolysaccharide誘発視細胞傷害を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂本謙司，犬飼美穂，森麻美，中原努
  • 学会等名: 第37回日本眼薬理学会
• [学会発表] Toll-like receptor 9刺激薬のマウスNMDA誘発視神経節細胞傷害保護作用に対するTNFαの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井広輝，森麻美，坂本謙司，中原努
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
• [学会発表] NMDA誘発網膜神経傷害モデルマウスにおけるmicroRNAの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 曽根康平，牛久保裕子，森麻美，坂本謙司，中原努
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [備考] 北里大学薬学部分子薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/molpharm/molpharm/TOP.html