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2015 年度 実施状況報告書

中枢作用性ペプチド製剤の開発と経鼻投与による臨床応用に向けた薬理学的基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 15K07974
研究機関東京理科大学

研究代表者

岡 淳一郎  東京理科大学, 薬学部, 教授 (40134613)

研究分担者 山下 親正  東京理科大学, 薬学部, 教授 (30622188)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード経鼻投与 / GLP-2 / GLP-1 / Neuromedin U / うつ病 / 認知症
研究実績の概要

ストレスによるHPA系過剰活性化によるうつ病は既存抗うつ薬に抵抗性を示す。我々は、神経ペプチドGLP-2が治療抵抗性うつ病モデル動物で抗うつ作用を示すことを報告し、臨床応用を目指して平成26年度に経鼻投与で抗うつ作用を発現する製剤化を行い、国内特許出願を行った。また、認知症ではグリアが産生する炎症性サイトカイン等による脳内炎症症状が初期症状を誘発・増悪することが考えられており、我々は、GLP-1やNeuromedin U (NmU)が認知症状の予防及び改善作用を有することを既に報告した。上述のGLP-2経鼻投与用製剤化方法をGLP-1やNmUにも適用することにより、臨床応用も可能となることが期待できる。本年度は、国際特許協力条約に基づくPCT出願を行うとともに、新規作用機序をもつペプチド医薬品の創薬基盤となることを目的として、経鼻投与によるGLP-2誘導体、GLP-1誘導体及びNmU誘導体の作用について検討した。
経鼻投与用GLP-2誘導体の付加部分の配列を、一部変更した誘導体や一部削除した誘導体による脳内移行性を調べた結果、抗うつ様作用に重要と考えられる視床下部と海馬に有意な局在が認められた。安定性試験では、選択的分解酵素DPP-4に抵抗性を示した。強制水泳試験および尾懸垂試験において、経鼻投与後に抗うつ様作用がみられ、治療抵抗性うつ病モデルマウスでも抗うつ様作用がみられた。
同様の付加体を付けたGLP-2誘導体とNmU誘導体は、いずれも経鼻投与により認知症初期段階で生じる炎症由来学習障害を抑制した。PCT出願の内容は2016年3月10日に国際公開された(WO 2016/035820 A1)。
当初計画よりも研究が進展したため、当初予算を変更して研究費の前倒し請求を行い、経鼻投与用中枢作用性ペプチド誘導体を追加作製して実験に用いた。今後、製薬企業との連携により、トランスレーショナル研究を推進する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書では、経鼻投与用GLP-2誘導体を用いた研究として、1) 蛍光色素を付加した誘導体を用いて、経鼻投与後の脳内局在を明らかにする。2) 溶媒だけでなく、界面活性剤等の併用による安定性及び中枢移行性を調べて、最も効率良く中枢移行を達成できる方法を確立する。3) 強制水泳試験を用いて、抗うつ様作用を調べる。治療抵抗性モデルでは尾懸垂法も用いる。4) 血中コルチコステロン含量の変化を調べる。上述のように、ストレス予備状態あるいは脆弱状態にある動物にさらにストレスが加わった時に生じる変化について検討する。
経鼻投与用GLP-1誘導体及びNmU誘導体を用いた研究として、5) 蛍光色素を付加した誘導体を用いて、経鼻投与後の脳内局在を明らかにする。6)安定性及び中枢移行性を調べて、最も効率良く中枢移行を達成できる方法を確立する。7) 認知障害改善作用…経鼻投与後にLPS誘発学習障害、糖尿病性学習障害生等に対する作用を検討する。8) 海馬スライスにおけるシナプス伝達の基本特性を明らかにし、シナプス可塑性(LTP及びLTD)について調べる、ことを目的とした。
現在まで、1)、3)、5)、6)、及び7)に関して、上述のようにほぼ目的を達成し、その1部は学術誌に投稿中である (International Journal of Pharmaceutics及びCNS Neuroscience & Therapeutics)。2)と6)に関しては、現在検討中であり、4)と8)は来年度実験予定である。

今後の研究の推進方策

平成27年度の実験を継続するとともに、その成果に基づいて下記のような展開を行う。
平成28年度は、経鼻投与用GLP-2誘導体が、経鼻投与後にそのような経路を経て脳脊髄液中に拡散するのかを明らかにし、以前に報告した脳室内投与によるGLP-2単体での作用部位および作用機序と同じか否かを中心に検討する。また、ヒトの研究から大うつ病のバイオマーカーと考えられているリン酸エタノールアミンが齧歯類でも変動するかを確認し、GLP-2誘導体の効果を判定する。さらに、経鼻投与用Neuromedin U誘導体および経鼻投与用GLP-1誘導体を用いて、アルツハイマー病モデル動物での学習障害改善作用について検討する。得られた結果を取り纏め、成果の発表を行う。さらに、国内特許ならびに外国特許を取得後、本学トランスレーショナルリサーチセンターの協力を得て、小規模臨床研究の実施あるいは提携先企業の選択及び共同開発に取り組む。

次年度使用額が生じた理由

前倒し請求で配分された研究代表者分と当初配分された分担研究者分のうち、単価の変動や消費税額の変動により予想より支出額を28,008円低く抑えることができた。

次年度使用額の使用計画

来年度は、上記金額も含めて主に物品費として動物や試薬代に使用予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 4件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Immunohistochemical determination of the site of antidepressant-like effects of glucagon-like peptide-2 in ACTH-treated mice2015

    • 著者名/発表者名
      Sachie Sasaki-Hamada, Yoichi Yuri, Maho Hoshi, Jun-Ichiro Oka
    • 雑誌名

      Neuroscienc

      巻: 294 ページ: 156-165

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2015.03.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Changes in hippocampal synaptic functions and protein expression in monosodium glutamate-treated obese mice during development of glucose intolerance2015

    • 著者名/発表者名
      Sachie Sasaki-Hamada, Yuki Hojo, Hajime Koyama, Hayuma Otsuka, Jun-Ichiro Oka
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience

      巻: 41 ページ: 1393-140

    • DOI

      10.1111/ejn.12891

    • 査読あり
  • [学会発表] ニューロメジンU経鼻投与用誘導体の学習記憶改善作用2016

    • 著者名/発表者名
      舟根太地、濱田幸恵、堀口道子、中尾優介、佐々木梨衣、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2016-03-11
  • [学会発表] 経鼻投与用GLP-2誘導体のペプチド性抗うつ薬としての可能性2016

    • 著者名/発表者名
      岡淳一郎、濱田幸恵、堀口道子、中村龍治、中尾優介、山下親正
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2016-03-10
    • 招待講演
  • [学会発表] 経鼻投与用GLP-2誘導体の中枢薬理作用2016

    • 著者名/発表者名
      中村龍治、濱田幸恵、堀口道子、恒岡弥生、中尾優介、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      トランスレーショナルリサーチ(TR)センター第3回シンポジウム
    • 発表場所
      東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール (東京都葛飾区)
    • 年月日
      2016-01-23
  • [学会発表] 中枢作用性glucagon-like peptide-2 点鼻製剤の開発2015

    • 著者名/発表者名
      濱田幸恵、堀口道子、中村龍治、中尾優介、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      第133回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      柏の葉カンファレンスセンター(千葉県柏市)
    • 年月日
      2015-10-10
    • 招待講演
  • [学会発表] Glucagon-like peptide-2の抗うつ様作用へのNO産生抑制の関与2015

    • 著者名/発表者名
      中村友哉、濱田幸恵、恒岡弥生、岡淳一郎
    • 学会等名
      第59回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      日本大学薬学部(千葉県船橋市)
    • 年月日
      2015-09-12
  • [学会発表] 経鼻投与用中枢作用性ペプチド誘導体の作製と作用解析2015

    • 著者名/発表者名
      岡淳一郎、濱田幸恵、堀口道子、恒岡弥生、中村龍治、中尾優介、山下親正
    • 学会等名
      トランスレーショナルリサーチ(TR)センター第2回シンポジウム
    • 発表場所
      東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール (東京都葛飾区)
    • 年月日
      2015-08-29
    • 招待講演
  • [学会発表] Streptozotocin誘発性認知症モデルマウスにおけるglucagon-like peptide-2の有用性の検討2015

    • 著者名/発表者名
      池田将淳、濱田幸恵、恒岡弥生、岡淳一郎
    • 学会等名
      第132回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      明海大学浦安キャンパス(千葉県浦安市)
    • 年月日
      2015-07-04
  • [学会発表] 中枢移行性の向上を目指した抗うつ様作用ペプチドGLP-2点鼻製剤の開発2015

    • 著者名/発表者名
      中尾優介、中村龍治、堀口道子、濱田幸恵、岡淳一郎、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会第30年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール(長崎)
    • 年月日
      2015-05-22
    • 招待講演
  • [産業財産権] 中枢作用性ペプチド誘導体及び医薬組成物2015

    • 発明者名
      山下親正、岡淳一郎、堀口道子、濱田幸恵
    • 権利者名
      学校法人東京理科大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2015/074962
    • 出願年月日
      2015-09-02
    • 外国

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公開日: 2017-01-06  

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