研究課題
ポリファーマコロジー医薬の一創製手法として当研究代表者らがこれまで提案してきているマルチ創薬テンプレート手法を用いたBRD阻害活性を有するポリファーマコロジー活性化合物 (多重標的性を有する化合物)の創製という目的を達成すべく、平成27年度は、研究計画の第一段階であるBRD4阻害活性を有する化合物の探索及び創製、および創製した活性化合物の生化学的、細胞生物学的解析を遂行した。具体的には、サリドマイドを始原化合物に設定した当研究代表者らの化合物ライブラリーから代表的な化合物について活性拡張研究を行い、続いてBRD4阻害作用を指標とした医薬化学的な構造展開研究・構造活性相関解析、それに関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに創製し薬理活性が認められた誘導体の各現象に関わる情報伝達系の解析を遂行した。その結果、以下(1)から(4)等の成果を上げた。(1)サリドマイド関連化合物の活性拡張研究(2)(1)に基づく新規BRD4阻害剤の創製、構造展開及び構造活性相関研究：N6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製に成功した。得られた活性化合物群は比較的小分子であり、一般的に挑戦的とされている小分子によるprotein-protein interaction (PPI)の制御を実践できたと考えている。また、構造活性相関についても一定の解答を得ている。(3)創製したBRD4阻害剤の表現型解析：all-trans retinoic acid (ATRA)による白血病細胞分化誘導の促進活性及びTNF-alpha産生阻害活性を見出した。(4)創製したBRD4阻害剤が影響を及ぼす下流シグナルの解析：Myc level抑制の確認。現在詳細な解析が進行中である。
2: おおむね順調に進展している
サリドマイドをマルチ創薬テンプレートに設定し、構造展開によりN6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製に成功した。小分子でエピジェネティクスに関与するprotein-protein interaction (PPI)を制御することも実践できたと考えている。また、構造活性相関解析により、研究の第二段階であるポリファーマコロジー活性化合物を創製する際に重要な情報も得ることが出来た。さらに、創製した化合物群に関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに創製し薬理活性が認められた誘導体の各現象に関わる情報伝達系の解析を遂行することもできた。以上より、当初の予定通りに研究課題を進展させることが出来ていると考えている。
本年度の研究で集積したデータを十分に踏まえた上で、次年度は研究の第二段階、ポリファーマコロジー活性化合物への展開研究を推進する。具体的には、N6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製研究で得られた構造活性相関解析の情報を元に、ポリファーマコロジー活性化合物への展開を行う。標的タンパク質として、ヒストン脱アセチル化酵素やユビキチンリガーゼ、キナーゼを検討している。これにより、マルチ創薬テンプレート手法のポリファーマコロジーへの応用展開という新たな活性化合物創製手法の創出に先鞭を付けることが出来ると考えている。さらに、研究の進捗を観ながら、それらに関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに各現象に関わる情報伝達系の解析の検討（第三段階）に入る。具体的には、がんに関連する下流シグナルとしてMyc、炎症に関連してTNF-alphaやIL-6などのサイトカインの評価を検討している。これにより高次のポリファーマコロジー活性化合物創製を目指す。本研究計画の作業仮説構築の基盤になっている事象は、本研究代表者らのこれまでの蓄積した情報や技術によるものであり、それらを十分に生かして順調に進行させられると考えているが、仮に計画している標的タンパク質に対してのポリファーマコロジー活性化合物が創製できない場合は適宜軌道修正する。具体的には生体内機能の縮重性に着目し、標的タンパク質の関連タンパク質等に随時シフトさせる。例えば、評価系（ルシフェラーゼアッセイ）を既に確立してある核内受容体へのシフトを考えている。本研究の目的の一つはポリファーマコロジー活性化合物の創製であるため、この軌道修正も活性拡張探索の一手法となり得、意義のある展開になると考える。また、下流シグナルに関しても適宜修正する。例えば、NF-κBなどのサイトカインや他の転写因子へのシフトを考えている。
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Bioorg. Med. Chem.
巻: 23 (5) ページ: 953-959
10.1016/j.bmc.2015.01.022.
Heterocycles
巻: 91 (4) ページ: 764-781
10.3987/COM-15-13184
Bioorg. Med. Chem. Lett.
巻: 25 (22) ページ: 953-959
10.1016/j.bmcl.2015.09.030.
http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
