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2016 年度 実施状況報告書

結合軸の回転制御による軸不斉化合物の創製と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 15K08030
研究機関帝京大学

研究代表者

高橋 秀依  帝京大学, 薬学部, 教授 (10266348)

研究分担者 児玉 浩子  帝京大学, 医学部, 講師 (00093386)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード軸不斉 / アミド / ウレア / カルバマゼピン / 三環性中枢作用薬
研究実績の概要

本研究課題は、医薬品の立体構造と薬理活性との相関性を明らかにすることを目的として遂行するものである。これまで中心不斉がもたらす立体化学について注目された研究は多いが、動的キラリティである軸不斉についてはあまり研究が進んでいない。そこで、本研究課題では、特に軸不斉がもたらす三次元的な構造について解析し、構造活性相関研究を含めた検討を行い、より活性の高い新しい医薬品の創出を試みている。
これまで私達のグループは、アミド構造のもたらす軸不斉については精査してきたが、本研究課題では特にアミド構造に加えてウレア構造について着目している。ウレア構造がアミド構造とどのような類似点や相違点をもつのか、それが薬理活性へ与える影響を詳細に解析した例はなく、医薬化学の観点から興味深い。昨年度には、抗てんかん薬などとして汎用されているカルバマゼピンについて、そのウレア構造と立体化学の関連性について精査を開始した。
今年度は、特に、温度可変NMR(VT-NMR)を用いた解析を行うことにより、アミド構造とウレア構造の相違点を明らかにすることができた。様々な化合物を化学合成して比較した結果、アミド構造に比較してウレア構造はC-N結合軸の回転制御に必要なエネルギーが低めであることがわかった。つまり、ウレア構造における結合軸の回転制御はしづらく、アミド構造と比較すると、軸不斉も生じにくいと考えられる。そこで、カルバマゼピンの4位に立体障害の大きい置換基を導入することによってウレア構造の軸不斉を安定に生じさせることを試みた。その結果、予想以上に安定性の高い軸不斉異性体を分離・単離することができた。これらの化合物の薬理活性を企業に委託して検討していただいた結果、カルバマゼピンよりも高い活性を示すことが確認された。
また、Menkes病治療薬の開発では、新たな共同研究グループを組み、化合物の物性等を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に記したように、ウレアについてその立体構造や軸不斉の安定性を明らかにしつつある。この点については当初の予定通り順調に進んでいる。また、今年度は、企業への薬理活性試験の委託が円滑に進んだことが研究の進捗を早める結果となった。具体的には、本研究課題に興味をもち、薬理活性測定を受けてくれる企業との間で共同研究契約の締結ができたことが良かったと考えている。当該企業との共同研究は来年度も継続して行える体制が構築され、今後の研究の進展のめどがたった。
また、本研究課題では、温度可変NMRを用いた検討がたいへん大きな成果をもたらしたと考えている。VT-NMRの測定においては、大学院生のスキルアップがめざましく、それにより迅速な測定ができるようになった。さらに、計算化学についても研究協力者との連携が円滑に行われたため、成果につながりつつある。
以上のように当初の計画通りほぼ順調な進展を為していると考えられる。

今後の研究の推進方策

研究計画に記したように、アミドだけでなく、ウレアやセミカルバゾンなど、平面性を有すると予想されるさらに多くの部分構造について軸不斉の有無やその安定性について明らかにしていく。また、今年度ご協力いただいた製薬企業との共同研究体制を維持し、より効率よく構造活性相関研究を行い、新しい医薬品候補化合物の創出へ結び付けたい。
特に29年度は、Menkes病治療薬の開発に注力する。すでに今年度において、Menkes病治療薬の開発を目的として新たな研究グループを立ち上げることができた。それぞれ、物理化学及び薬物動態の専門性の高い研究グループであり、本申請研究課題にご協力いただく体制が整っている。これによって、化合物の物性や薬物動態を調べることが容易になり、本研究課題を多方面から展開することが可能になった。今後はこの研究グループとの緊密な共同研究体制を維持し、新たな治療薬開発や治療法の創出につながる成果を挙げていきたい。Menkes病の治療薬としての候補化合物は既知化合物ではあるが、その立体構造について全く調べられておらず、軸不斉化合物としての可能性やねじれ構造がもたらす新たな薬理活性についてはとても興味深いと考える。軸不斉についての基礎的な知見を得ることも視野に入れて研究を展開していく。
本研究課題は29年度を最終年度としており、全ての課題の総仕上げの年度として実際に成果を出していくことをめざす。

次年度使用額が生じた理由

当初購入予定であったダイセル社製のキラルカラムについて、発売が遅れたこと、並びにより良いカラム性能を有するとされるYMC社製のキラルカラムの発売が29年度に予定されたため、それらを比較検討する必要があり、29年度使用額が発生した。
また、薬理活性試験を委託する予定であったが、その請求が29年度以降に回ったため、予定していた支出が29年度になった。

次年度使用額の使用計画

必要なキラルカラムの購入及び、薬理活性試験の費用、さらに試薬やガラス器具などの消耗品に充てる。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Electronic effects on the amide E-/Z/preference of N-benzoyl-carbazole derivatives2016

    • 著者名/発表者名
      Kayama, Susumu; Tani, Norihiko; Tabata, Hidetsugu; Oshitari, Tetsuta; Natsugari, Hideaki, Takahashi, Hideyo
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 57 ページ: 2395-2398

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2016.04.059

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] カルバマゼピン及びその誘導体の立体構造の解明2016

    • 著者名/発表者名
      金瀬薫、嘉山奨、喜田次郎、國吉眞以、高橋由佳、若松真太朗、田畑英嗣、忍足鉄太、夏苅英昭、高橋秀依
    • 学会等名
      第26回日本医療薬学会年会
    • 発表場所
      京都 京都国際会館
    • 年月日
      2016-09-17 – 2016-09-18
  • [学会発表] Menkes 病治療薬の開発を目的とした銅錯体の可溶化2016

    • 著者名/発表者名
      高橋秀依、星佑次郎、谷紀彦、田畑英嗣、児玉浩子、夏苅英昭
    • 学会等名
      第26回日本医療薬学会年会
    • 発表場所
      京都 京都国際会館
    • 年月日
      2016-09-17 – 2016-09-18
  • [学会発表] 5位に置換基を有するN-ベンゾイル-1-ベンゾアゼピン類の立体化学2016

    • 著者名/発表者名
      田畑英嗣、米田哲也、忍足鉄太、高橋秀依、夏苅英昭
    • 学会等名
      第109回有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      東京 東京工業大学
    • 年月日
      2016-06-08 – 2016-06-09
  • [学会発表] 5位に置換基を持つN-アシルベンゾアゼピン誘導体の立体化学とバソプレシン受容体拮抗作用2016

    • 著者名/発表者名
      田畑英嗣、米田哲也、忍足鉄太、高橋秀依、夏苅英昭
    • 学会等名
      第14回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 発表場所
      東京 長井記念館
    • 年月日
      2016-05-27 – 2016-05-28
  • [学会発表] Stereochemistry and biological activity of 5-substituted N-acyl-1-benzazepine derivatives as vasopressin receptor antagonists2016

    • 著者名/発表者名
      Tabata, Hidetsugu; Yoneda,Tetsuya; Tasaka, Tomohiko; Oshitari, Tetsuta; Takahashi, Hideyo; Natsugari, Hideaki
    • 学会等名
      The 25th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • 発表場所
      Tokyo 京王プラザ八王子
    • 年月日
      2016-05-15 – 2016-05-18
    • 国際学会
  • [図書] 添付文書がちゃんと読める物理・化学2017

    • 著者名/発表者名
      夏苅英昭、高橋秀依、出口芳春
    • 総ページ数
      192
    • 出版者
      じほう
  • [図書] カリカリベーコンはどうして美味しいにおいなの?食べ物・飲み物にまつわるカガクのギモン2016

    • 著者名/発表者名
      Andy brunning (著)夏苅英昭、高橋秀依 (訳)
    • 総ページ数
      136
    • 出版者
      化学同人
  • [備考] 帝京大学薬学部教員紹介

    • URL

      https://www.e-campus.gr.jp/staffinfo/public/staff/detail/1260/16

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公開日: 2018-01-16  

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