| 研究実績の概要 |
研究期間全体を通じて、生物活性の向上と代謝抵抗性を考慮して新規ビタミンD誘導体を設計し、それら誘導体群の合成を行った。特にA環2位置換活性型ビタミンD3誘導体の合成において、ビタミンD受容体と効果的に相互作用しうる2位置換基上の官能基として、複素環窒素原子に着目した2位方向にアゾールをもつ活性型ビタミンD3誘導体と、化学的安定性で優位であり、また特徴的な生物活性を期待できるジエン構造を有する19-ノル型誘導体の両方の構造的特徴をもつ活性型ビタミンD3誘導体の合成および生物活性評価を行った。結果として2位置換基上に各種アゾールアルキル基を有する種々の新規誘導体の合成を達成した。さらに2位アルキル側鎖長についても検討した。それらの合成に用いたルートは、種々のビタミンD3誘導体合成に適用可能な汎用性の高いルートであり、合成効率が高く、多くの新規誘導体合成につなげることが可能である。具体的な方法として、CD環前駆体ヘテロアリールスルホンはビタミンD3より構築し、2α置換基上に各種アゾールアルキル基を有するA環前駆体は、(－)-キナ酸から得られる2α-(3-ヒドロキシアルキル)基を有する合成中間体の一級水酸基をSN2反応で複素環へと置換することでN-アルキル置換アゾール位置異性体として構築した。それぞれ単離精製し、CD環前駆体とJuliaオレフィン化、脱保護することで目的の19-ノル型ビタミンD3誘導体の2位のジアステレオマーやアゾール環上窒素原子位置異性体等を合成した。得られた誘導体についてHPLC精製後、VDR結合親和性や各種生物活性評価、CYP24A1による代謝研究等を行った。
また2α-[2-(テトラゾール-2-イル)エチル]-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3について主代謝物の候補化合物を化学合成し、正確な構造を決定した。
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