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2015 年度 実施状況報告書

神経変性疾患に対する脂質メディエータの作用機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K08050
研究機関立命館大学

研究代表者

鈴木 健二  立命館大学, 薬学部, 教授 (10187726)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードミクログリア / 神経変性疾患 / 糖尿病 / ケトン体 / GPCR
研究実績の概要

糖尿病はアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の危険因子であると考えられているが、その分子メカニズムについては不明な点が多い。本研究では、糖尿病における慢性炎症とその制御に関わる脂質メディエータ(ケトン体と長鎖脂肪酸)及び各標的タンパク質の機能に着目し、情報伝達にかかわるネットワーク構成因子を標的とした神経変性疾患に対する新たな治療方策の探索を目指す。ミクログリアによるTLR4刺激によるサイトカイン産生に対するβヒドロキシ酪酸の受容体HCA2(GPR109A)と脂肪酸結合タンパク質(FABP)の作用を分子レベルで明らかにし、免疫応答の制御と神経細胞保護機能への作用を検証する。
ミクログリア細胞株BV-2とマクロファージ様細胞RAW 264.7 を用いて、LPS刺激によって惹起される炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6、IFN-βなど)の発現上昇に対するナイアシンとβ-ヒドロキシ酪酸の効果を検討した。リアルタイムPCRによる各種サイトカインmRNAの定量により、低濃度のLPS刺激時にHCA2アゴニストによる抑制効果が認められた。その作用はNF-κB経路の阻害によるものであることを示すプレリミナリーな結果を得ている。p38とErk-1/2に対する効果については引き続き検討しているところである。
HCA2のGRKによるリン酸化部位であるセリン及びスレオニンをアラニンに置換した変異体を遺伝子導入した細胞による効果を現在調べている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

HCA2下流の細胞内情報伝達系の解析において、βアレスチンの効果をRNA干渉法を用いて調べる事を計画していたが、実施できていない。RT-PCRによるサイトカイン産生に対する効果とウエスタンブロッティングによる細胞内情報伝達系(NF-κBやMAPK経路)の解析に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

RNA干渉法によりβアレスチンをノックダウンし、HCA2によるサイトカイン産生抑制に対する影響を調べる。TLR4刺激により活性化される細胞内情報伝達家とのクロストークを解析する。
各種脂肪酸結合タンパク質(FABP)の発現とHCA2刺激によるその変動をRT-PCRで調べる。

次年度使用額が生じた理由

消耗品・試薬の使用が若干少なくなったため。

次年度使用額の使用計画

抗体や遺伝子工学実験用試薬の代金に充当する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Simvastatin and atorvastatin facilitates amyloid β-protein degradation in extracellular spaces by increasing neprilysin secretion from astrocytes through activation of MAPK/Erk1/2 pathways.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, N., Fujii, Y., Kasahara, R., Tania, M., Ohora, K., Ono, Y., Suzuki, K. and Sobue, K.
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 64 ページ: 952-962

    • DOI

      10.1002/glia.22974

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Midazolam inhibits the formation of amyloid fibrils and GM1 ganglioside-rich microdomains in presynaptic membranes through the gamma-aminobutyric acid A receptor.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, N., Arima, H., Sugiura, T., Hirate, H., Kusama, N., Suzuki, K. and Sobue, K.
    • 雑誌名

      Biochem. Biphys. Res. Commun.

      巻: 447 ページ: 547-553

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.01.022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanical stress regulates gene expression via Rho/Rho-kinase signaling pathway2015

    • 著者名/発表者名
      Kaneko-Kawano, T. and Suzuki, K.
    • 雑誌名

      J. Phys. Fitness Sports Med.

      巻: 4 ページ: 53-61

    • DOI

      10.7600/jpfsm.4.53

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of Circadian Rhythm on Clinical and Pathophysiological Conditions and Inflammation.2015

    • 著者名/発表者名
      Kizaki, T., Sato, S., Shirato K., Sakurai, T., Ogasawara, J., Ozawa, T., Ohira, Y., Suzuki, K. and Ohio, H.
    • 雑誌名

      Crit. Rev. Immunol.

      巻: 35 ページ: 261-275

    • DOI

      10.1615/CritRevImmunol.2015014925

    • 査読あり
  • [学会発表] GPR120の脂肪細胞分化に対する影響の解析2016

    • 著者名/発表者名
      井上 恭, 渡邉貴之, 前田奈美, 宮里文野, 河野貴子, 鈴木健二
    • 学会等名
      日本生化学会近畿支部会
    • 発表場所
      立命館大学(滋賀県草津市)
    • 年月日
      2016-05-16
  • [学会発表] 脂溶性スタチンはアストロサイト細胞表面膜のネプリライシン発現を低下させる2016

    • 著者名/発表者名
      山本直樹、谷田守、有馬 一、鈴木健二、祖父江和哉
    • 学会等名
      日本薬学会第136年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-03-29
  • [学会発表] スタチンとアストロサイトのネプリライシン発現調節の検討2015

    • 著者名/発表者名
      山本直樹、谷田守、有馬 一、鈴木健二、祖父江和哉
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森(青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02
  • [学会発表] Leptin inhibits expression of neprilysin in cultures astrocytes.2015

    • 著者名/発表者名
      山本直樹、谷田守、大野陽子、笠原梨加、鈴木健二、祖父江和哉
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)
    • 年月日
      2015-09-13
  • [学会発表] Rho-kinaseによるミオシン軽鎖のリン酸化制御システムの解析2015

    • 著者名/発表者名
      河野貴子, 鈴木健二
    • 学会等名
      第57回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      山口大学(山口県宇部市)
    • 年月日
      2015-08-27
  • [学会発表] 血管透過性制御におけるミオシン軽鎖のリン酸化制御システムの解析2015

    • 著者名/発表者名
      河野貴子, 太田茜, 槙峰希和子, 山川侑季乃, 鈴木健二
    • 学会等名
      日本生化学会近畿支部会
    • 発表場所
      立命館大学(滋賀県草津市)
    • 年月日
      2015-05-16

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公開日: 2017-01-06  

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