HSAを基盤としたNOやH2Sの輸送システムの解明とその臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08076
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (00457590)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヒト血清アルブミン / 活性イオウ / 一酸化窒素 / 酸化ストレス疾患 / 美白作用

研究実績の概要

本研究は、『HSA による生理活性ガスの内因的な輸送システムの全容解明』と『それら輸送システムを生かした酸化ストレス疾患治療法の開発』を二大柱とし、遊離型システイン34Cys へのNO による修飾（Cys-SNO）から、H2S による修飾（Cys－SSH）の生成メカニズムの解明、34Cys－SSH の定量法の開発ならびに酸化ストレス病態との関連性をin vitro や生体サンプルを用いた解析を行ってきた。その結果、Cys-SSHの修飾には、一部Cys-SNOから生成することが示唆されたことから、NOとH2Sの間に、生理活性ガス分子間のクロストークが存在することが推察された。また、Cys-SSHを測定する中で、新規に開発した測定方法であるElimination Method for Sulfide from Polysulfide（EMSP）により、HSAには多量にCys-SSS-Cysが存在することを明らかにすることができた。本発見は、血清中イオウのリザーバーとしてHSAが機能しているという新しい知見である。興味深いことに、ヒトにおいて、このCys-SSS-Cysは酸化ストレスに鋭敏に反応し、病態初期から変動することも明らかにすることができた。
その一方で、34Cys－SSH 化HSA やPoly－SSH 化HSA の作製を行い、生物活性の解析や酸化ストレス疾患への治療薬としての応用を病態モデルにて検討した。まず取り組んだこととして、34Cys－SSH 化HSAの美白作用に関して、メラノーマ細胞を用いてその美白効果を実証した。具体的には、UV由来の活性酸素種や一酸化窒素の産生に対して、34Cys－SSH 化HSAは強力に抑制すること、加えて、メラニンの生成に寄与しているチロシナーゼの活性を抑制することが明らかになった。本知見は、すでに論文化並びに特許として公表するに至っている。

研究成果

• [雑誌論文] Thioredoxin-albumin fusion protein prevents copper enhanced zinc-induced neurotoxicity via its antioxidative activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI, Shimoda M, Chuang VTG, Nishida K, Kawahara M, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T, Ishima Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm. 巻: 535 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.012.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual Therapeutic Effects of an Albumin-Based Nitric Oxide Donor on 2 Experimental Models of Chronic Kidney Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 107 ページ: 848-855.
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel S-sulfhydrated human serum albumin preparation suppresses melanin synthesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Kinoshita R, Chuang VTG, Tasaka N, Matsuo N, Watanabe H, Shimizu T, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 14 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-nitrosated human serum albumin dimer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Nakamura H, Fang J, Watanabe H, Shimizu T, Okuhira K, Ishida T, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 140 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.021.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Apoptosis induction of poly-S-nitrosated human serum albumin in resistant solid tumor under hypoxia can be restored by phosphodiesterase 5 inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Chuang VTG, Ikeda T, Kinoshita R, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide. 巻: 69 ページ: 28-34
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.04.005.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Shibata A, Chuang VTG, Sawa T, Ihara H, Watanabe H, Xian M, Ouchi Y, Shimizu T, Ando H, Ukawa M, Ishida T, Akaike T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Anal Chim Acta. 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 自然抗体としてのanti-PEG IgMがDoxilの血中濃度に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保幸代、清水太郎、鵜川真実、藤本麻葉、松本陽子、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 毛髪ケラチンに存在する活性イオウの発見と酸化ストレス応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ポリスルフィド運搬体としてのヒト血清アルブミン (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、清水太郎、居原秀、赤池孝章、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 毛髪中に存在する活性イオウの発見とその生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 新規抗がん剤としての活性イオウ付加アルブミンの設計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾菜々、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 酸化ストレスに応答するポリスルフィド化血清タンパク質の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] ヒト血清アルブミンにおける活性イオウの検出と機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、田坂菜々美、清水太郎、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 毛髪中における活性イオウの検出とその生物活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 活性イオウトラフィックタンパク質としてのヒト血清アルブミンの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、田坂菜々美、清水太郎、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部 薬物動態制御学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ykz/
• [産業財産権] 美白化粧料、及びそれに含まれるアルブミン系化合物の製造方法 (2017)
  • 発明者名: 丸山徹、池田真由美、異島優、水田夕稀
  • 権利者名: 丸山徹、池田真由美、異島優、水田夕稀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 日本国特許特願2017-019852