免疫抑制薬のヒト末梢Tリンパ球増殖抑制作用に及ぼすインスリンの影響

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08081
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 平野 俊彦 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (90173252)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヒト末梢血単核細胞 / インスリン / グルココルチコイド / 免疫抑制薬 / 慢性腎不全 / T細胞増殖

研究実績の概要

健常者および慢性腎不全患者の末梢血単核細胞（PBMC）を用い、グルココルチコイド（GC）や各種免疫抑制薬のPBMC増殖抑制作用と、それに対するインスリンの影響を検討した。また、健常者PBMCを用いたインスリンの作用機序の解析を、より詳細に行った。
まず、健常者PBMCを用いた検討では、PBMC中のCD14抗原を発現する単球画分に、インスリン受容体を持つ細胞が多く存在することを見出した。さらに、インスリン受容体阻害薬のS961存在下に、PBMCをインスリンおよびGCと培養すると、GC感受性が回復した。このことから、インスリンが単球を刺激し、それより産生されるサイトカイン等の因子が、T細胞のGC感受性を減弱させている可能性を示した。またインスリンは、MAPKを活性化し、さらにGCによるMAPKの抑制を解除させた。これらの結果から、インスリンの作用にはMAPK活性化が関与するものと考えられた。以上の結果の一部を英論文化し、公表した。
次に、腎移植の対象となる慢性腎不全患者のPBMCを用いて、まずGCの増殖抑制作用を検討した。その結果、糖尿病を合併しインスリンを使用していた慢性腎不全患者において、GCや各種免疫抑制薬の増殖抑制作用に対するPBMC応答性が減弱している可能性を示唆した。
さらに本研究では、PBMCのGC感受性に及ぼす天然化合物の作用も検討した。中国の防已に含まれるテトランドリンは、炎症性疾患の治療に用いられている。そこで、PBMCのGC感受性に及ぼすテトランドリンの効果を検討した。テトランドリンは、健常者および慢性腎不全患者PBMCのGC感受性を回復させた。このことから、テトランドリンがインスリンの作用を抑えてGCの効果を回復させる可能性について、今後合わせて検討したい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

健常者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いたインスリンの作用の検討では、インスリンがPBMCのグルココルチコイド応答性を低下させる分子機序をある程度明らかとし、英論文として公表することができた。（Chen S, Sugiyama K, Inamura M, Tanaka S, Onda K, Huijun Y, Hirano T. Effects of insulin on pharmacodynamics of immunosuppressive drugs against mitogen-activated human peripheral-blood mononuclear cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 38(5):372-378; 2016. http://dx.doi.org/10.1080/08923973.2016.1214143）
一方、慢性腎不全患者のPBMCを用いた検討では、現在12例の検体を入手できているものの、予定通りの症例数に比べてやや少ない。患者PBMCを用いた検討は、引き続き行っていく予定である。

今後の研究の推進方策

健常者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いたインスリンの作用の検討では、インスリンがPBMCのグルココルチコイド応答性を低下させる機序について、MAPK活性の測定とその阻害薬の効果等を中心に検討を重ねて行きたい。特に、テトランドリンがグルココルチコイドの作用を増強する可能性およびその機序について、より詳細に検討したい。
また、慢性腎不全患者のPBMCを用い、健常者PBMCを用いた研究項目と同様の検討を行う。
以上の検討結果から、インスリンがグルココルチコイドや免疫抑制薬の作用を減弱させる機序について考察し、さらにそれを克服し得る薬物について提案したい。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of insulin on pharmacodynamics of immunosuppressive drugs against mitogen-activated human peripheral-blood mononuclear cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen S, Sugiyama K, Inamura M, Tanaka S, Onda K, Huijun Y, Hirano T.
  • 雑誌名: Immunopharmacology and Immunotoxicology 巻: 38 ページ: 372-378
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1080/08923973.2016.1214143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり