| 研究課題/領域番号 |
15K08085
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 由佳子 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (30278444)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 個別化医療 / 大腸がん / オキサリプラチン / 末梢神経障害 / PK/PD解析 |
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| 研究実績の概要 |
切除不能進行再発大腸がんに対する化学療法であるオキサリプラチンベースレジメンでは、深刻な有害事象として末梢神経障害による投薬の中断・中止がレジメン完遂率の低下と延命効果抑制に寄与していることが問題となっている。われわれは、これまで、PK/PD理論に基づいて、血漿中５-FU濃度とバイオマーカーであるDPD活性としての血漿中Ura/UH2比から抗腫瘍効果と骨髄抑制を予測することを見出したが、併用薬であるオキサリプラチン（以下L-OHP）の有害事象に関するファクターが存在していないため、レジメン全体をコントロールすることは困難である。そこで併用薬の有害事象に関する因子をPK/PD理論に導入することでオキサリプラチンベースレジメンにおける個別化治療の実現に向け、患者検体から得られる血漿中薬物濃度、抗腫瘍効果予測のためのバイオマーカーおよび有害事象予測のバイオマーカーの情報から用法用量をコントロールすることでレジメン完遂率改善とMST延長に貢献することを目指して研究を進めている。昨年度までに、正常ラットにおけるL-OHP投与後の血漿中L-OHP濃度と急性および蓄積性末梢神経障害の発現頻度との間には用量依存的に増加する傾向が認められたことを踏まえ、骨髄抑制の発現に関する評価を加えた。さらに、大腸癌モデルラットを作製し、癌病態下でのL-OHP投与後の血漿中L-OHP濃度と末梢神経障害の発現頻度との間の相関性の有無について同様に評価を行って検討したところ、血漿中L-OHP濃度の上昇に伴って蓄積性末梢神経障害の発現頻度の上昇を認める結果を得た。今後、ＰＫ／ＰＤモデル解析から有害事象予測の可能性を追求する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
大腸癌モデルラットにおけるL-OHP動態特性を確立するため、発がん性物質である1, 2ジメチルヒドラジンを隔日投与で３回行った後１％デキストラン硫酸ナトリウム溶液を自由摂取させて28週目以降の大腸癌ラットを用いて評価した。臨床での大腸癌レジメンに準拠してL-OHPを3用量（3, 5または8㎎/㎏）で週1回、静脈内投与を4週間繰り返し、1週目および4週目について投与後120分にわたり血漿中L-OHP濃度を測定したところ、用量依存的に血漿中L-OHP濃度の経時的推移を認めた。末梢神経障害の経時的変化を観測するため、同ラットにおいて、週1回のL-OHP投与直後より最終投与後7日目までにわたり、2～3日毎に末梢神経障害についてデータを採取した。すなわち、急性末梢神経障害及び蓄積性末梢神経障害を行動薬理学的手法により前者は冷感アロディニアとされており、アセトン法にて評価し、後者の蓄積性末梢神経障害を示す機械性アロディニアにはvon Frey test法にてそれぞれ評価を行った。冷感アロディニアはL-OHPの投与を繰り返すことに伴って、刺激に対する反応のバラツキが大きく再度検討しているところである。しかしながら、機械性アロディニアについては初回投与時から一貫して高用量時において刺激に対する閾値が低下していることが認められ、3用量間において用量依存的に末梢神経障害の程度が重症化する傾向を確認した。本年度内に大腸癌モデルラットにおいても血漿中L-OHP濃度と末梢神経障害との間におけるPK/PDモデルを確立させる予定であったが、少し遅れている状況にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度、大腸癌モデルラットにおける治療実験を５－FUとの併用レジメンに従って投与を行い、その際に得られる血漿中５－FU濃度、バイオマーカーであるDPD活性、血漿中L-OHP濃度と末梢神経障害の発現頻度を用いてPK/PD、PK/TDモデル解析の妥当性を検討する予定である。これら基礎的知見が、臨床での有害事象予測につながることを目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額として、4,674円が生じたことについて、今年度は国際学会への参加がなかったため、当初の予定とは異なって、その他の費用、即ち、論文作成のための英文校正費としての支出に充てた。合計差引して、1万円未満の次年度使用額となったことは、このような支出予定が変更になったことも考えられるが、大幅な予定外の支出ではなく、妥当な支出結果ととらえている。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今年度の通信費等にて支出させていただく予定である。
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