わが国の大規模副作用データベースに基づくオピオイドの副作用予測法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08111
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 植沢 芳広 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (90322528)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: オピオイド / 緩和医療 / 副作用 / データベース / 化学構造 / ニューラルネットワーク / ランダムフォレスト / 人工知能

研究実績の概要

【目的】モルヒネ、フェンタニル、オキシコドンといったオピオイドが惹起する臨床的に重要かつ発現機序が不明もしくは複数に渡る副作用に対して、医薬品の化学構造から得られる構造的・物理化学的特徴が及ぼす影響の解析および評価を目的として、PMDAが公開している大規模副作用データベース（JADER)を、化学構造情報を含む適切なデータ構造のデータセットに再構築した。さらに、主要な副作用と化学構造情報間の関連を解析する定量的構造毒性相関解析を実施し、副作用予測モデルの構築を目指した。
【方法】昨年度構築したJADERの副作用症例－被疑薬－化学構造関連データベースを拡充した。さらに、本データセットを用い、オピオイドの投与によって生じる主要副作用である譫妄を解析対象として、JADER掲載の医薬品のオッズ比、正確検定P値を網羅的に算定した。これらの統計量から譫妄を誘発しやすい医薬品を選定するとともに、譫妄誘発医薬品とその他の医薬品を識別するために、決定木のアンサンブル学習法の一つであるランダムフォレスト法およびニューラルネットワークのアンサンブル学習法を用いて定量的構造活性相関識別モデルを構築した。
【結果・考察】新規データセットを用い、各医薬品に対して物理化学的性質を含む5000種類余の化学構造情報を算定するとともに、オッズ比と正確検定のP値を紐付けた。JADERにおける報告数が一定件数以上、正確検定において有意、かつ正のオッズ比を有する医薬品を分類し、譫妄誘発医薬品として定義した。ランダムフォレストとアンサンブルニューラルネットワークを組み合わせた独自の手法により、譫妄誘発医薬品識別モデルを構築し、良好な予測モデルの構築に成功した（外部検証ROC_AUC:約0.9）。以上の成果は、緩和薬物治療における薬剤選択の一助になるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] <b>抗コリン作用評価尺度に含まれる薬物の物理化学的性質の解析</b> (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井 純子、加賀谷 肇、植沢 芳広
  • 雑誌名: ＣＢＩジャーナル 巻: 18 ページ: 1～9
  • DOI: https://doi.org/10.1273/cbij.18.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 大規模副作用データベースと計算毒性学に基づく副作用予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植沢 芳広
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 138 ページ: 185～190
  • DOI: https://doi.org/10.1248/yakushi.17-00174-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vitro Anti-tumor Activity of Azulene Amide Derivatives (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada T1, Maruyama R1, Irie Y1, Hashimoto M1, Wakabayashi H2, Okudaira N3, Uesawa Y4, Kagaya H4, Sakagami H5.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 32 ページ: 479-486
  • DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.11264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3-( E )-Styryl-2 H -chromene derivatives as potent and selective monoamine oxidase B inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Takao Koichi、Yahagi Hideaki、Uesawa Yoshihiro、Sugita Yoshiaki
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 77 ページ: 436～442
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.01.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Structure?Cytotoxicity Relationship of 2-Azolylchromones (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H1, Okudaira N2, Uesawa Y3, Takao K4, Kagaya H3, Sugita Y4.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 ページ: 763-770
  • DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.12282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Structure?Cytotoxicity Relationship of Cinnamic Acid Phenetyl Esters (2018)
  • 著者名/発表者名: Uesawa Y1, Sakagami H2, Okudaira N3, Toda K4, Takao K4, Kagaya H5, Sugita Y4.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 ページ: 817-823
  • DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.12289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Structure?Cytotoxicity Relationship of Newly Synthesized Piperic Acid Esters (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Uesawa Y, Masuda Y, Tomomura M, Yokose S, Miyashiro T, Murai J, Takao K, Kanamoto T, Terakubo S, Kagaya H, Nakashima H and Sugita Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 6161-6168
  • DOI: 10.21873/anticanres.12065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Direct-Injection Electron Ionization-Mass Spectrometry Metabolomics Method and Its Application to Lichen Profiling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kai Hisahiro、Kinoshita Kaoru、Harada Hiroshi、Uesawa Yoshihiro、Maeda Akihiro、Suzuki Ryuichiro、Okada Yoshihito、Takahashi Kunio、Matsuno Koji
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 89 ページ: 6408～6414
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.7b00077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Structure?Cytotoxicity Relationship of Aurones (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesawa Y, Sakagami H, Ikezoe N, Takao K, Kagaya H and Sugita Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 6169-6176.
  • DOI: 10.21873/anticanres.12066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Performance Prediction of Human Estrogen Receptor Agonists Based on Chemical Structures (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Asako、Yoshihiro Uesawa
  • 雑誌名: Molecules 巻: 22 ページ: 675～675
  • DOI: 10.3390/molecules22040675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the Adverse Effects Induced by Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on the Analysis of the Japanese Adverse Drug Event Report Database (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai Junko、Uesawa Yoshihiro、Shimamura Ryotaro、Kagaya Hajime
  • 雑誌名: The Clinical Journal of Pain 巻: 33 ページ: 667～675
  • DOI: 10.1097/AJP.0000000000000457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Search for New Type of Anticancer Drugs with High Tumor Specificity and Less Keratinocyte Toxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugita Y1, Takao K2, Uesawa Y3, Sakagami H4.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 5919-5924
  • DOI: 10.21873/anticanres.12038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 計算毒性学の基礎と毒性予測の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢 芳広
  • 雑誌名: 薬剤学 巻: 77 ページ: 270～274
  • DOI: 10.14843/jpstj.77.270
  • 査読あり
• [学会発表] 医薬品副作用データベースを用いた薬剤性便秘類似疾患の分類評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小津 吉泰、加賀谷肇、植沢芳広
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 副作用データベースJADERを用いた薬剤性せん妄に関する化学構造情報解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬田 優香、加賀谷肇、植沢芳広
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 緩和医療薬学分野における大規模医薬品副作用データベースJADERの活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広
  • 学会等名: 第11回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 大規模副作用情報および化学構造情報の融合が拓く医薬品の安全性予測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広
  • 学会等名: 第24回HAB学術年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 人工知能で挑む有害作用発現経路の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 毒性発現経路および化学構造情報を指標としたヒト有害反応の予測法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広
  • 学会等名: 日本化学工業協会・新LRI第5期研究報告会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 核内受容体およびストレス応答パスウェイを介した肝毒性予測における人工知能技術の適用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広
  • 学会等名: 第6回生命医薬情報学連合大会
  • 招待講演
• [図書] in silico創薬におけるスクリーニングの高速化・高精度化技術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植沢芳広ら
  • 総ページ数: 540
  • 出版者: (株)技術情報協会
  • ISBN: 978-4861046889
• [図書] In Tox21 Challenge to Build Predictive Models of Nuclear Receptor and Stress Response Pathways as Mediated by Exposure to Environmental Toxicants and Drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesawa Y, et al.
  • 総ページ数: 104
  • 出版者: Frontiers in Environmental Science
  • ISBN: 978-2-88945-197-5