慢性骨髄性白血病における分子標的治療薬耐性機序の解明とその耐性克服薬の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08116
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / イマチニブ

研究実績の概要

本研究は、慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ耐性機序の解明と治療薬の開発を目的としている。平成29年度では平成27年度及び平成28年度の検討において樹立したイマチニブ耐性細胞において、METチロシンキナーゼが活性化していること、及びその各種阻害剤において耐性を克服することを見出した。またMET活性化要因を検討したところ、METチロシンキナーゼのアクチベーションドメインに変異が認められることを明らかにした。これらのことから、METチロシンキナーゼドメインの変異が新たにイマチニブ耐性に関与することを示唆した。
研究期間全体を通しては、臨床上大きさ問題となっているイマチニブ耐性要因の解析を行い、CGHアレイを用いていくつかの耐性因子を見出した。なかでも、METチロシンキナーゼが顕著に活性化しており、この阻害剤で耐性を克服したことから、METの活性化がイマチニブ耐性に関与していることが示唆された。また、METチロシンキナーゼ下流因子の解析も行い、ERK及びJNKが活性化していることも見出した。さらに、In vivoにおける検討も行いMETチロシンキナーゼ阻害薬とイマチニブ併用投与により完全にイマチニブ耐性を克服することを明らかにした。MET以外の耐性因子としては薬剤排泄トランスポーターであるMDR1やBCRPの関与があるが、これらの阻害では耐性は克服できなかった。
以上のことから、イマチニブ耐性にはMETチロシンキナーゼ活性化によるバイパス経路が重要であり、この阻害によりイマチニブ耐性を克服することが可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Bavachin induces the apoptosis of multiple myeloma cell lines by inhibiting the activation of nuclear factor kappa B and signal transducer and activator of transcription 3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Tsubaki M, Tomonari Y, Kawashima K, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 100 ページ: 486-494
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2018.02.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MIP-1α autocrine loop contributes to decreased sensitivity to anticancer drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Mashimo K, Koumoto YI, Hoshida S, Itoh T, Imano M, Satou T, Sakaguchi K, Nishida S.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 233 ページ: 4258-4271
  • DOI: 10.1002/jcp.26245.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rebamipide suppresses 5-fluorouracil-induced cell death via the activation of Akt/mTOR pathway and regulates the expression of Bcl-2 family proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Asano RT, Matsuda T, Fujimoto SI, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Toxicol In Vitro. 巻: 46 ページ: 284-293
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2017.10.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone inhibits cancer cell growth through STAT3 inhibition and enhanced AIF expression via a PPARγ-independent pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Kawashima K, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 233 ページ: 3638-3647
  • DOI: 10.1002/jcp.26225.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins induce apoptosis through inhibition of Ras signaling pathways and enhancement of Bim and p27 expression in human hematopoietic tumor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara D, Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Koumoto YI, Sakaguchi K, Nishida S.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 39 ページ: 0-11
  • DOI: 1010428317734947.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contributions of MET activation to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Sakai K, Itoh T, Imano M, Nakayama T, Nishio K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 38717-38730.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16314.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規NF-kappaB/STAT3 阻害剤による多発性骨髄腫でのアポトーシス誘導機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小泉 翔太郎, 椿 正寛, 武田 朋也, 浅野 良太, 川島 啓司, 西田 升三.
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] Statins によるRas/ERK 及びRas/mTOR 経路阻害を介した造血器系腫瘍でのアポトーシス誘導機序. (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 麻祐, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 西田 升三.
  • 学会等名: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] MET/ERK and MET/JNK pathways is involved with imatinibresistance in chronic myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Tsubaki, Tomoya Takeda, Yu-ichi Koumoto, Shin-ichiro Fujimoto, Shozo Nishida.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PioglitazoneはSTAT3阻害を介してSurvivinの発現低下及びAIFの発現増加によりアポトーシスを誘導する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野 良太, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 藤原 大一朗, 阪口 勝彦, 西田 升三.
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 多発性骨髄腫でのMIP-1alphaオートクラインは抗がん剤の感受性を低下させ抗がん剤耐性に寄与する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 河本 雄一, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 浅野 良太, 川島 啓司, 眞下 恵次, 阪口 勝彦, 西田 升三.
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会