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造血現象は造血幹細胞という「種」が、造血微小環境という「畑」において育つ過程を示すものである。本年度研究では造血微小環境の構成要素としての「ストローマ細胞」に注目し、これら細胞が実際にどの様に造血幹細胞の増殖・分化に関わりを持って機能しているかをin vivo標本を用いて解析し、さらに三次元培養法を用いたin vitroの面から検証した。具体的にはストローマ細胞に機能障害を有する老化促進モデルマウス(senescence-accelerated mice:SAM)と正常マウスと比較検討し、外的ストレス(LPS投与)時のストローマ細胞、特にマクロファージの組織内分布と機能の変化を観察した。SAMでは正常マウスに比較して、もともとM1あるいはM2細胞として同定される分化、活性化したマクロファージの分布比率にアンバランスがあり、特にM1細胞が有意に低下していることが判明した。LPS刺激後には両者マウス共に未分化マクロファージが増加するが、活性型への再分化がSAMでは遅延していることが確認された。さらにマクロファージを含むストローマ細胞の血球分化誘導造血因子産生能はLPS刺激下でも低下しており、液性因子を介しての造血支持機能が低下していることが明らかとなった。この現象は三次元培養を用いたin vitroの実験でも再現された。興味深いことに三次元培養を用いた実験で、造血細胞はストローマ細胞により細胞周期の制御を受け、休止期細胞が多く存在する結果が得られた。一方、SAMにおいては液性因子を介した造血制御機構の破綻があり、恒久的に造血現象が維持されるために必要な造血幹細胞の細胞周期バランスに混乱が生じていることが観察された。これら結果よりストローマ細胞は個体のおかれた環境を認識し、対応しながら造血の恒常性を維持するために機能していることが明らかとなった。
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