ミトコンドリアtRNA修飾の分子基盤及び生理機能解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08178
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 魏 范研 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (90555773)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / RNA修飾 / エネルギー代謝

研究実績の概要

申請者は以前、２型糖尿病の危険因子であるCdkal1はtRNAを化学修飾することでたんぱく質翻訳に重要であることを明らかにした。Cdk5rap1はCdkal1の唯一のホモログであるが、その機能が不明であったため、本研究はCdk5rap1の生理機能解明を目的として行われた。その結果、下記のことを明らかにした。①Cdk5rap1はミトコンドリアDNAによってコードされる２２種類のtRNAのうち、tRNA(Trp), tRNA(Tyr), tRNA(Phe), tRNA(SerUCN)の37位に存在するi6Aにチオメチル化修飾を加える酵素である。②Cdk5rap1欠損マウスを作製し解析を行ったところ、ミトコンドリアでのたんぱく質翻訳が低下した。③Cdkal1欠損マウスの骨格筋や心筋のエネルギー代謝が低下した。また、心筋におけるカルシウムの動態が異常になり、心筋の収縮力が低下した。④ミトコンドリア病患者由来の検体を検討したところ、Cdk5rap1によるチオメチル修飾がミトコンドリア患者で低下した。これらのことから、Cdk5rap1によるミトコンドリアtRNAのチオメチル化修飾は、ミトコンドリアにおける効率的な翻訳に必要であることが明らかになった。また、ミトコンドリア患者では、酸化ストレスによるチオメチル化修飾の二次的な低下が疾患の進行を誘発する可能性があることから、Cdk5rap1がミトコンドリア病の新規治療標的となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio-N6-isopentenyladenosine modification is absent from nuclear-derived RNA species. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fakruddin M, Wei FY, Emura S, Matsuda S, Yasukawa T, Kang D, Tomizawa K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 45 ページ: 11954-11961
  • DOI: 10.1093/nar/gkx819.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of l-cysteine derivatives containing stable sulfur isotopes and application of this synthesis to reactive sulfur metabolome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Jung M, Zhang T, Tsutsuki H, Sezaki H, Ihara H, Wei FY, Tomizawa K, Akaike T, Sawa T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 106 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tctex-1 controls ciliary resorption by regulating branched actin polymerization and endocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Otsu W, Hsu KS, Chuang JZ, Yanagisawa T, Shieh V, Kaitsuka T, Wei FY, Tomizawa K, Sung CH.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 18 ページ: 1460-1482
  • DOI: 10.15252/embr.201744204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y.
  • 査読あり
• [学会発表] 疾患における代謝産物の解析および代謝制御に基づく革新的医療基盤技術の創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] マウス個体発生におけるミトコンドリアtRNA修飾の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第30回モロシヌス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアtRNAタウリン修飾によるタンパク質恒常性ネットワークの制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 日本RNA学会年会
• [備考]
  • URL: http://kumamoto-physiology.jp