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近年、小脳が認知、情動にも関与することが注目され、さらに自閉症などの精神疾患への小脳の寄与を示唆する報告が増加している。そこで、小脳におけるシナプス分子の異常がどのような神経回路を介して、高次機能や精神症状の発現に繋がるのかを解明するために、Cbln1の遺伝子改変動物を用いて小脳の恐怖条件付けへの関与についての研究を行った。Cbln1は小脳顆粒細胞に圧倒的に強く発現するタンパク質であるが、in situ hybridization及び免疫組織化学的な解析から、小脳以外にも前脳に微弱ながら有意な発現が見られた。そこで、前脳特異的及び小脳特異的Cbln1欠損マウスを作成して、これらのマウスの恐怖条件付け検討した。前脳特異的Cbln1欠損マウスでは、文脈、手掛り依存性恐怖条件付け双方に障害が見られたが、小脳特異的欠損マウスでは、手掛り依存的恐怖条件付けのみが障害されていた。これらの所見は、げっ歯類においても小脳が運動以外の学習に関与していること、そして、Cbln1は平行線維－プルキンエ細胞シナプスの形成およびその可塑性に関与していることから、この回路が恐怖条件付けに関与することを示している。以上の成果はThe Journal of Neuroscienceに発表し、同誌のfeatured articleでも紹介された。さらに認知機能に関与する小脳の領域を特定するために、小脳における活動依存性マーカーを探索した結果、前脳でよく用いられているArcは小脳では活用できないことが明らかになった。カイニン酸投与によるてんかんモデルラットでは、real time PCR及びin situ hybridizationにより、プルキンエ細胞及び顆粒細胞にc-fosの発現が上昇することを確認したので、今後、これを活動性マーカーに利用することで、小脳における高次機能の責任領域を明らかにしてゆく。
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