| 研究課題/領域番号 |
15K08219
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
宮崎 誠 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授(移行) (10319593)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 交替勤務 / 時間治療 / 時間薬理 / 糖尿病 / 速度論解析 |
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| 研究実績の概要 |
Wistar系雄性ラットを明期：暗期=1：1の環境下で馴化した後、Day 1に明暗サイクルを8時間後退させ，その後Day 12まで継続して飼育した．動物は青色LED照明を自動制御できる代謝ケージ内で個々に飼育した．動物を一晩絶食後，Day 0のZeitgeber time（ZT）12またはDay 2，3，5，8，12のいずれかの日のZT4に無麻酔非拘束下でトルブタミド（10 mg/kg）を単回静脈内急速投与した．投与後，経時的に採血し，血糖値（ムタロターゼ・GOD法）および血中インスリン濃度（ELISA法）を測定した．また，TB投与前の血糖値と血中インスリン濃度からインスリン感受性の指標であるHOMA-Rを算出した．
TB投与前の各投与日における血糖値はDay 0に比べてDay 3でのみ有意に上昇していたが，血中インスリン濃度は全てのDayにおいてDay 0との間に有意差は見られなかった．TB投与後の血糖値推移と血中インスリン濃度推移は、明暗サイクル後退後のDayに依存して有意に変化することが明らかとなった．Day 3，5においてHOMA-Rおよび最大血糖低下効果がDay 0と比べて大きく増大した．これらのDayは生体リズムが環境に同調していない期間と考えられ，その影響が薬理効果の速度論的関係に伝搬し一時的な薬効の変動として現れたと考える．一方，Day 8，12の最大血糖低下効果はDay 0と同等となり，これは生体リズムが次第に環境の明暗サイクルに同調したためと考えれた．
また今後にモデル解析を行うにあたり，薬理効果の速度論的関係に与える生体リズムの影響について，公表論文のモデルを用いてモンテカルロ法による確率論的シミュレーションにより予備的な検討を行った．その結果，生体の薬物に対する感受性を表す薬力学パラメータにおける生体リズムが強く薬効強度に影響することが示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
血糖値や血中インスリン濃度など薬理効果に直接関与する検討は概ね順調に進行している．一方，薬物体内動態を検討するためには，血中薬物濃度を定量する必要があるが，定量に用いるUPLC-MS（本学共同利用機器）が相次ぐ長期にわたる故障と修理のためにほとんど使用することができなかった．過年度における修理の際は検討項目の順番を変えるなどして対応に努めたが，今年度はそれもできずこの影響を受けるに至った．現在，大規模な修理を終えたことから，次年度は稼働可能と考えられるので早々に実験を進める予定である．
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| 今後の研究の推進方策 |
Day 2，3，5における薬理効果の速度論的な変化を明らかにするため，遅れている薬物の体内動態の実験を中心に進める予定である．また，確率論的シミュレーションから示唆されたように生体の感受性における脱同調下の変化に着目をし，現在進行中の血糖値および血中インスリン濃度や感受性に関する検討を考えている．さらに，次年度は最終年度でもあり，体内動態のデータが集まり次第，速度論解析に取り組む予定である．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
薬物動態に関する実験が予定通り進まなかったことに起因すると考えられる．
したがって，次年度における薬物動態に関する実験として，動物購入費等で使用する予定である．また，血中濃度測定サンプル数が多くなるとUPLCカラムの交換が必要となる可能性もある．
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