| 研究課題/領域番号 |
15K08233
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
仲田 義啓 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 名誉教授 (40133152)
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| 研究分担者 |
森岡 徳光 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (20346505)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | volume transmitter / サブスタンスＰ / 神経障害性疼痛モデルラット |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題は、末梢組織への「痛み」の刺激が知覚神経を介して脳の線条体に伝達された後に、必要に応じて、過度な「痛み」を抑制する機構が作動するメカニズムを解明することにある。つまり、慢性的な痛み刺激に対して、線条体は痛みを抑制する下降性の神経を活性化して痛みを抑制しようとする。その結果、これまでに急性および慢性末梢刺激により、痛みが抑制されている状態で、線条体からSPがvolume transmitterとして遊離され、神経やグリア組織に再取り込みされずに、線条体の組織全体に作用し、疼痛緩和効果を誘発することを明らかにした。
平成28年度の研究計画は、痛みが生じている時に線条体から遊離される「痛み」の伝達物質と、その際に痛みを緩和する役割として遊離される「痛み」の抑制性の生理活性物質を同定することである。線条体においてSPが作用する受容体（NK1受容体）はコリン作動性神経に発現していることや、線条体へのSP局所投与によって線条体アセチルコリン（Ach）遊離量が増加することが報告されていることから、線条体SP持続投与による疼痛緩和効果にAchが関与している可能性について研究した。
実験方法として、神経障害性疼痛モデルラットを用いて、SPを線条体に持続投与することによる疼痛緩和効果を確認できる状態で、ニコチン性Ach受容体遮断薬 (mecamylamine) 及びムスカリン性Ach受容体拮抗薬(atropine) の併用投与による疼痛閾値をvon Frey testにより解析した。その結果、線条体SP持続投与による疼痛緩和効果に対して、mecamylamineとatropineを併用持続投与することで有意に拮抗された。従って、疼痛時の状態で遊離されたSPが、線条体のコリン作動性神経を活性化させ、鎮痛作用を作動させることを解明できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成28年度には、サルの疼痛モデルに対する線条体SPの疼痛抑制作用を確認する予定であった。しかし、今年度はサルMIA（モノヨード酢酸）誘発変形性関節症モデルと内側半月板摘出モデルの線条体でのSPの含有量をSPラジオイムノアッセイで定量したが、個体差があり一定の結果を得ることができなかった。 従って、サルでの線条体へのSP持続投与による鎮痛効果の実験遂行の根拠を確認する必要があると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
線条体に存在する神経細胞は、主にアセチルコリン作動性大型無棘介在性神経細胞体であり、細胞体にはSP受容体（別名neurokinin ; NK1受容体)が発現している。しかし、SP受容体を介した線条体の機能については詳細には解明されていない。 これまでの報告によると、線条体神経細胞は熱および機械的な侵害刺激に反応すること、また、ラットにおいて線条体の活性化の調節により鎮痛作用が認められること、線条体の神経が疼痛の下行性調節系の起始核である吻側延髄腹内側部 (Rostral ventromedial Medulla ; RVM) に投射していることが報告されている。
以上のことから、線条体は運動機能や学習機能だけでなく、疼痛反応の調節にも関与している可能性が考えられる。しかしながら、これらの線条体の疼痛反応の調節に関与する神経伝達物質や生理活性物質についての情報が詳細に報告されていないが、SPがアセチルコリンの遊離を介してRVMを活性化させることを解明した。
一般に、生理活性物質による機能制御には、複数の生理活性物質によるカスケードにより機能制御されている状態が知られている。 従って、本研究課題においてもSP以外の疼痛反応の調節にも関与する生理活性物質などの同定とカスケードの確立も疼痛発生の時間軸と対応させることにより解明することが課題である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究代表者の研究の実験場所の変更の可能性が発生し、それに伴う移動後での実験準備の必要性があった。しかしながら、本研究の実験に関しては、当初の予定どおりに広島大学で遂行することになり、平成29年度に使用することにした。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成29年度は最終年度であり、実験結果などをまとめることによる追加実験費なども考慮して予定どおりに計画を遂行する。
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