リアノジン受容体不整脈原性変異体の活性制御モデル構築と治療薬探索への応用

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08243
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (50133335)
• 研究協力者: 村山 尚 ; 山下 富義
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: リアノジン受容体 / 不整脈 / 心臓 / カルシウム / 抗不整脈薬

研究成果の概要

本計画では2型リアノジン受容体（RyR2）の様々な不整脈疾患変異体の性質を定量的に記述することにより疾患の発生機序を理解し、また治療薬開発の基盤を作る事を目指した。まず様々な疾患変異について、HEK細胞発現系を用いた機能解析と、培養心筋細胞を用いた検討を行い、gain-of-function型とloss-of-function型の催不整脈性変異を見出し報告した。特に前者では我々の機能解析法が疾患の重症度の予測と治療法の選択に有用な事を示した。さらに上述の過程で見出した小胞体Ca2+モニタリングを利用しRyR2阻害薬のスクリーニング系を構築し、新規RyR2阻害薬を見出した。

自由記述の分野

薬理学

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々が確立した機能解析系は疾患の重症度や治療方針の判断に有用である。不整脈治療薬に関してRyR2阻害薬が本当に抗不整脈作用を持つか未だ証明されていないため、新規のRyR2特異的な化合物の発見は不整脈の成り立ちを研究する上で学術的にも有用な発見である。またRyR2変異による不整脈疾患には現存の治療薬が効かない事が多いため、本研究により新分野の良い薬が見つかれば、不整脈を有する患者さんのQOL向上に役立つと考えられる。