| 研究課題/領域番号 |
15K08246
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
安東 賢太郎 東邦大学, 医学部, 講師 (90466904)
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| 研究分担者 |
杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
中瀬古 寛子 東邦大学, 医学部, 助教 (80408773)
中村 裕二 東邦大学, 医学部, 助教 (10614894)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ラパチニブ / ハロセン麻酔犬 / がん分子標的薬 / 心臓毒性 / 左室拡張不全 |
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| 研究実績の概要 |
がん分子標的薬の臨床使用において上皮成長因子受容体（EGFR）阻害標的薬は心循環器毒性の発現頻度が高い。しかしながら、毒性発現機序は解明されておらず、開発段階における非臨床試験で心循環器毒性発現性の検討はほとんど行われていない。そこで、本研究ではEGFR阻害分子標的薬、ラパチニブを例に心循環器毒性の非臨床試験におけるin vivo評価方法の確立をめざした。
ハロセン麻酔犬モデルは血行動態学的および心臓電気生理学的評価を同時に行なえる実験系としてすでに確立されている。今回、我々はハロセン麻酔犬モデルにさらに心臓超音波学的指標を加えてラパチニブの作用を評価した。1回の臨床投与量に匹敵する0.03mg/kgおよびその10倍量の0.3mg/kgを10分間かけて経静脈投与し、血行動態学的指標として血圧、心拍数、心収縮力、左室内圧拡張末期圧を、心臓電気生理学的指標として体表面心電図、ヒス束心電図、単相性活動電位持続時間、有効不応期、活動電位終末相を測定した。さらに心臓超音波学的指標として経胸壁で左室の収縮能として左室駆出率および左室内径短縮率、拡張能として等容性拡張時間、僧帽弁口血流速度波形および僧帽弁輪移動速度波形を評価した。
その結果、心臓電気生理学的評価から有効不応期の延長作用と心臓超音波学的評価から等容性拡張時間の延長作用が認められた。これらはそれぞれラパチニブの臨床使用で認められるQT間隔延長と左室機能障害に対応する作用であった。ハロセン麻酔犬モデルに心臓超音波学的評価を加えることによりがん分子標的薬の心循環器毒性を評価できる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ハロセン麻酔犬モデルにさらに心臓超音波学的指標を加えてラパチニブの作用を評価したところ、薬効用量付近からラパチニブの臨床使用で認められるQT間隔延長と左室機能障害に対応する有効不応期および心臓超音等容性拡張時間の延長作用を認めた。このことからハロセン麻酔犬モデルに心臓超音波学的評価を加えることにより非臨床試験でがん分子標的薬の心循環器毒性を評価できる可能性が示された。その一方で、ハロセン麻酔犬モデルにおいて心臓超音波学的評価を行なうことは初めてのことだったので、予想以上に時間要した。また、本モデルでの過去のデータから、0.3 mg/kgを10分間かけて静脈内投与すればヒトにおけるラパチニブによるがん治療時の最高血中濃度を達成できると思われること、ラパチニブのイヌにおける静脈内投与による毒性用量が求められていないことから、動物の保護を考慮して計画書の当初予定である投与用量を0.3、3、30mg/kgの3用量から、0.3、3mg/kgの2用量の検討に変更したために過量投与時の評価ができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年度中の初期に27年度中に実施した実験結果の詳細な評価を終了する。この結果を論文化するとともに国際安全性薬理学会で発表する。さらに、平成28年度内にイヌにおいて慢性房室ブロックモデルを作成しラパチニブの評価を実施する。さらに、細胞を用いた呼吸能評価にも着手する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
試薬を予算の半額以下で海外業者から直接購入することができた。また、他の実験で使用した動物を譲り受けたので、実験動物代および飼育管理者の雇用費用を負担がなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
実験の継続のために新規に実験動物を購入するので、平成27年度に使用しなかった実験動物購入費と動物の飼育管理者の人件費を使用する予定である。さらに実験に伴う消耗品の購入を行なう。実験結果についてカナダで開催される国際安全性薬理学会で発表する予定であるので、外国旅費を使用予定である。
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