| 研究課題/領域番号 |
15K08246
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| 研究機関 | 千葉科学大学 |
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研究代表者 |
安東 賢太郎 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (90466904)
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| 研究分担者 |
杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
中瀬古 寛子 東邦大学, 医学部, 講師 (80408773)
中村 裕二 東邦大学, 医学部, 助教 (10614894) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 安全性薬理 / がん分子標的薬 / Onco-cardiology / Lapatinib / 心循環器毒性 / ハロセン麻酔犬モデル / 慢性房室ブロックモデル / 経胸壁心臓超音波検査 |
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| 研究実績の概要 |
がん分子標的薬(以下、分子標的薬)は臨床使用において初めて心循環器毒性が明らかになったとされていた。しかしながら、申請者は分子標的薬の非臨床試験における毒性評価方法が十分ではなかったと考え、分子標的薬による非臨床心循環器毒性評価モデルの確立を目的とした。特に、研究計画時にはEGFR阻害分子標的薬で心循環器毒性作用の発現頻度が高いと言われていたので、その代表例としてラパチニブを用いて評価モデルの構築を図った。その結果、従来から行われていたハロセン麻酔犬モデルに経胸壁心臓超音波検査と心臓障害性を示す生化学的パラメーターの変化を追加評価することで、心循環器毒性の可能性を明確化できることが判明した。さらに、心室再分極過程遅延作用を有する場合には、慢性房室伝導ブロックモデルを用いた致死性不整脈の追加評価が分子標的薬の安全性予測に有効であることも明確となった。これらのモデルを用いた評価方法をEGFR阻害分子標的薬以外の機序を有する分子標的薬にも適用して評価を行ったところ、臨床で初めて明らかとなったと言われた心循環器毒性を非臨床試験で評価できるだけでなく、新たな心循環器毒性の可能性も明らかにすることができた。本研究課題の結果を第138回日本薬理学会関東部会、第45回日本毒性学会学術年会で口頭発表したが、非臨床試験で心毒性を評価できるという結果は臨床医の興味を引き、第28回日本循環薬理学会や山梨Onco-Cardiology/CardiovascularPharmacologyForumでは招待講演を行った。さらに、本年６月に開催されるThe 9th Chinese Toxicology Annual Meetingに演者として招待されている。また、3月には研究成果を英文学術雑誌に投稿している。本評価方法の普及は、心循環器毒性の懸念の少ない医薬品の開発に貢献できると思われる。
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