研究課題
心房細動の原因としての肺静脈心筋の細胞内カルシウム誘発性自動能が顕在化する機序に関して、心筋組織にかかる伸展負荷の増大が推測される。そこでこの要因を含んだ病態モデルとして慢性動静脈瘻ラットを作製し、その肺静脈心筋の自発活動を検討した。正常ラットでは摘出肺静脈心筋の自発活動の発生頻度は数％以下の低値であったが、動静脈瘻手術施行の数ヶ月後においては、半分程度の肺静脈標本で電気的自発活動の発生が見られた。外部からの電気刺激により惹起した肺静脈心筋の活動電位波形を解析した結果、動静脈瘻ラットでは正常ラットに比べて静止膜電位が浅く、活動電位持続時間が長いことが判明したが、この違いは、両者にカルバコールを処置することにより消失した。また、動静脈瘻ラットで頻発した電気的自発活動も、カルバコール処置により停止した。 これらの結果から、動静脈瘻ラットにおいて、肺静脈心筋の再分極力が低下しており、これが原因で電気的自発活動が生じている事が判明した。肺静脈心筋組織への進展の影響を検討するため、モルモット摘出肺静脈心筋の電気活動を計測しつつ、伸展刺激の影響を観測した。自発活動を示さない標本では、伸展刺激により電気的自発活動が誘発された。電気活動を示す標本では、伸展刺激により活動電位の発生頻度の増大が見られた。この頻度増大は、伸展活性化チャネルを遮断する作用を有するガドリニウムおよびストレプトマイシンにより抑制された。これらの結果から、伸展刺激により肺静脈心筋に存在する伸展活性化チャネルが開口し、自発活動が促進されることが判明した。自発活動は細胞内カルシウムイオンをキレート薬により著明に抑制されることから、伸展活性化チャネル開口は、脱分極性電流としてのみならず、細胞内へのカルシウムの供給を介して自発活動を促進することが判明した。また、伸展活性化チャネル遮断薬による心房細動治療の可能性が示された。
2: おおむね順調に進展している
動静脈瘻および組織への伸展刺激の影響を検討し、肺静脈心筋自動能に伸展活性化チャネルが関与することを明らかにした。すなわち、心房細動の原因としての肺静脈心筋の細胞内カルシウム誘発性自動能が顕在化する機序を分子レベルで解明するという当初の目的が一部達成された。また、伸展活性化チャネル遮断薬が肺静脈心筋自動能を抑制したことから、心房細動治療薬としての可能性が示された。これらの成果は英文原著論文2報として学術冊子に掲載した。
肺静脈心筋自動能が亢進することを見出した動静脈瘻ラットにおいては、心臓への伸展負荷の増大と共に、交感神経活動の亢進が起きることが知られている。そこで次年度以降は肺静脈心筋自動能に対する交感神経の影響を検討する。我々はすでにモルモット心筋においてアドレナリンα受容体、β受容体両方の関与を報告しているが、各々の受容体刺激に続く機序を検討し、受容体遮断薬による心房細動治療の可能性を検討する。電気的自発活動に関与するイオンチャネルとしては、これまでに見出した伸展活性化チャネル意外に、持続性ナトリウムチャネルの関与も推測されるが、今後これに関して薬理学的、電気生理学的検討を行う予定である。
すべて 2016 2015 その他
すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (20件) 備考 (1件)
Biol. Pharm. Bull.
J. Pharmacol. Sci.
Biol.Pharm. Bull.
巻: 38 ページ: 147-150
10.1248/bpb.b14-00525
巻: 128 ページ: 212-215
10.1016/j.jphs.2015.07.041
Current Topics in Pharmacology
巻: 19 ページ: 51-56
Biochem. Biophys. Rep.
巻: 4 ページ: 187-195
10.1016/j.bbrep.2015.09.009
Int. J. Hum. Cult. Stud.
巻: 25 ページ: 268-271
http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/index.html
