肺静脈心筋の細胞内カルシウム誘発性自動能が顕在化する機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08247
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 田中 光 東邦大学, 薬学部, 教授 (40236617)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺静脈心筋 / 活動電位 / ナトリウムチャネル

研究実績の概要

本研究は、心房細動の原因として注目されている肺静脈心筋の電気的自発活動を顕在化させる要因について詳細に検討し、イオンチャネル・トランスポーターレベルでの機序を明らかにするとともに、心房細動治療薬開発に向けての基盤を構築することを目的とする。本年度は、肺静脈心筋自動能における持続性Na電流(Late INa)の関与を検討した。モルモット肺静脈心筋細胞に膜電位固定法を適用してNa電流を測定したところ、一過性の大きな電流（Peak INa）に続いて、小さな持続性の電流成分（Late INa）が観測された。Late INaは静止膜電位付近からの緩徐脱分極パルスによっても観測され、流れる電位領域は肺静脈心筋組織標本で観測される自発的活動電位において緩徐脱分極がみられる電位領域と一致した。Peak INaを選択的に遮断するpilsicainideによっては肺静脈心筋自発活動の頻度は全く影響されなかった。一方、Late INaを選択的に遮断するGS-458967は、肺静脈心筋の緩徐脱分極、細胞内Caのオシレーションおよび自発的活動電位の発生を著明に抑制した。逆に、Late INaを増強するATX-IIにより細胞内Caのオシレーションが観測され、自発活動電位の頻度が著明に増大した。Late INaはアドレナリン受容体刺激、特にβ受容体刺激により増大した。これらの結果から、Na電流の持続的成分であるLate INaは肺静脈心筋の細胞内Ca依存性自動能の顕在化に寄与しており、Late INa遮断薬は肺静脈心筋自動能の抑制を介した心房細動治療薬になる可能性を有していることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Fluorescence imaging-based analysis of the mitochondrial permeability transition pore opening in cardiomyocyte-derived H9c2 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iyuki Namekata, Atsuko Kanazawa, Shogo Hamaguchi, Hikaru Tanaka, Naoko Iida-Tanaka.
  • 雑誌名: International Journal of Human Culture Studies 巻: 27 ページ: 14-19
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Permissive role of reduced inwardly-rectifying potassium current density in the automaticity of the guinea pig pulmonary vein myocardium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Tsuneoka, Masahiko Irie, Yusuke Tanaka, Takahiko Sugimoto, Yuka Kobayashi, Taichi Kusakabe, Keisuke Kato, Shogo Hamaguchi, Iyuki Namekata, Hikaru Tanaka.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 133 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of alpha- and beta-adrenoceptors in the automaticity of the isolated guinea pig pulmonary vein myocardium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Irie, Yayoi Tsuneoka, Mariko Shimobayashi, Nao Hasegawa, Yusuke Tanaka, Soh Mochizuki, Sho Ichige, Shogo Hamaguchi, Iyuki Namekata, Hikaru Tanaka.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 133 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac overexpression of Epac1 in transgenic mice rescues lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction and inhibits Jak-STAT pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Huiling Jin, Takayuki Fujita, Meihua Jin, Reiko Kurotani, Iyuki Namekata, Shogo Hamaguchi, Yuko Hidaka, Wenqian Cai, Kenji Suita, Yoshiki Ohnuki, Yasumasa Mototani, Kouichi Shiozawa, Rajesh Prajapati, Chen Liang, Masanari Umemura, Utako Yokoyama, Motohiko Sato, Hikaru Tanaka, Satoshi Okumura, Yoshihiro Ishikawa.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 108 ページ: 170-180
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2017.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence analysis of the mitochondrial effect of a plasmalemmal Na+/Ca2+ exchanger inhibitor, SEA0400, in permeabilized H9c2 cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iyuki Namekata, Shogo Hamaguchi, Naoko Iida-Tanaka, Taichi Kusakabe, Keisuke Kato, Toru Kawanishi, Hikaru Tanaka.
  • 雑誌名: Biological and Pharamceutical Bulletin 巻: 40 ページ: 1551-1555
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological prolongation of action potential duration as a cause of the reduced alpha-adrenoceptor-mediated negative inotropy in streptozotocin-induced diabetic mice myocardium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haruna Kanae, Shogo Hamaguchi, Yumi Wakasugi, Taichi Kusakabe, Keisuke Kato, Iyuki Namekata, Hikaru Tanaka.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 135 ページ: 131-133
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Streptozotocin誘発性糖尿病マウス心筋αアドレナリン受容体刺激の陰性変力反応に対する活動電位持続時間延長の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金江春奈、若杉結美、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第137回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 心筋細胞内Ca2+シグナル制御破綻に起因する拡張障害の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、伊藤雅方、杉本結衣、濵口正悟、冨田太一郎、村上慎吾、行方衣由紀、田中光、赤羽悟美
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋の自発活動および緩徐脱分極におけるNa+電流成分の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江雅彦、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying dysregulation of intracellular Ca2+ signaling in diabetic cardiomyopathy model mouse heart (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、伊藤雅方、杉本結衣、濵口正悟、冨田太一郎、村上慎吾、行方衣由紀、田中光、赤羽悟美
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Streptozotocin誘発糖尿病マウス心室筋における心筋弛緩機能不全に対する薬理学的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金江春奈、濵口正悟、菅沼万貴、伊藤雅方、杉本結衣、三上義礼、 冨田太一郎、 村上慎吾、赤羽悟美、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第138回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 心房細動薬物療法への応用を目指した肺静脈心筋自発活動発生機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江雅彦、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 蛍光イメージング法を用いたSERCAおよびNCXによる細胞質Ca2+除去の観測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱崎俊介、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ペリリピン４3T3―L1細胞の脂肪滴形成に与える影響：ペリリピン４発現抑制細胞の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川千織、小谷実祐、伊香賀玲奈、山辺智代、岡崎具樹、田中光、田中直子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 小胞体移行性Ca2+インジケーターCEPIAを用いた膵臓β細胞株INS-1の小胞体Ca2+の可視化：脂肪細胞と小胞体ストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 川久保愛美、田中光、田中直子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 生姜成分shogaolが筋分化に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗山恵弥、田中光、田中直子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 大黄甘草湯および麻子仁丸が小腸上皮細胞に発現するアクアポリンスプライスバリアントの発現量に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林美穂、西田真夕、中川永美夏、伊香賀玲奈、田中光、田中直子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Defective SR Ca2+ uptake in the heart of diabetic mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、伊藤雅方、杉本結衣、濵口正悟、冨田太一郎、村上慎吾、行方衣由紀、田中光、赤羽悟美
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋自発活動におけるα、βアドレナリン受容体の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中悠介、入江雅彦、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおける心筋Ca2+シグナル異常と拡張障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、伊藤雅方、杉本結衣、濵口正悟、冨田太一郎、村上慎吾、 行方衣由紀、田中光、赤羽悟美
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋における外因性Angiotensin系の作用機序の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡香江、田中悠介、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
• [学会発表] 肺静脈心筋自動能に与える生理活性物質の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中悠介、入江雅彦、恒岡弥生、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第19回応用薬理シンポジウム「新規疾患治療戦略を志向した薬理学の新たな展開」
• [学会発表] 糖尿病モデルマウス肺静脈心筋の電気的自発活動に対する薬理学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鐘司侑希、金江春奈、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] マウス左心房筋収縮力に対する自律神経刺激の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松百花、田中悠介、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 異なる動物種の洞房結節自動能における細胞内Ca2+の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 實方健人、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Fluorescence analysis of plasmalemmal and mitochondrial Na+-Ca2+ exchanger activity in permeabilized H9c2 cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中光、行方衣由紀、濵口正悟、田中直子、川西徹
  • 学会等名: 第26回日本バイオイメージング学会学術集会
• [学会発表] ペリリピン４の発現抑制が3T3―L1脂肪細胞の脂肪滴形成および代謝に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川千織、小谷実祐、伊香賀玲奈、田中光、田中直子
  • 学会等名: 第26回日本バイオイメージング学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病性心筋症における心筋Ca2+シグナル異常と左室拡張障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、伊藤雅方、杉本結衣、濵口正悟、冨田太一郎、村上慎吾、 行方衣由紀、田中光、赤羽悟美
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会2017 「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
• [学会発表] マウス心室筋収縮のアドレナリンα受容体刺激応答の発達変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会2017 「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
• [学会発表] 異なる動物種の洞房結節自動房における細胞内Ca2+の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 實方健人、濵口正悟、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第137回 日本薬理学会関東部会