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2015 年度 実施状況報告書

新規免疫関連因子を足場とした細胞内シグナル制御の新解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K08259
研究機関群馬大学

研究代表者

及川 大輔  群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (20455330)

研究分担者 徳永 文稔  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードLRBA / IFN経路
研究実績の概要

LRBAはBEACH(Beige and Chediak-Higashi)ファミリーに属する約320kDaの巨大タンパク質で、過去にLPS誘導性や免疫細胞での発現が報告されたことから、新規の免疫因子と想定される。2012年には、LRBAがB細胞機能異常を伴う免疫不全症の一つであるCVID(分類不能型免疫不全症)の原因遺伝子としても報告されたことから、疾患発症機序の解明、並びにLRBAの生理機能の解明が急務となっている。しかしながら、その本質的な生理機能は全く分かっていない。申請者はこれまで、LRBAを新規LUBAC結合因子として同定し、複数の細胞シグナルと関連することを見出してきた。これを受け本研究では、特に疾患発症・進展との密接な関連が想定されるNF-κB経路、細胞死、B細胞分化の3経路に着目し、LRBAとの分子連関・動的制御の分子機構解明を進めることを計画した。
具体的な実施項目としては、(i) LRBAによるNF-κB制御の分子機構解析、(ii) LRBAによる細胞死制御の分子機構解析、(iii) B細胞成熟過程におけるLRBAの生理機能解析と結合因子スクリーニング、の3点を挙げていた。(i)に関して
ルシフェラーゼアッセイ等によりNF-κB経路との関連性を評価したが、大きな影響は見られなかった。しかしながら、IFN経路に対しては抑制的な影響が見られため、今後、詳細な解析が必要であると考えている。(ii)、(iii)に関しても実験を進めており、現状、大きな結果は得られていないが、より詳細な解析が必要と考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記実施項目(i)に関して、ルシフェラーゼアッセイ等によりNF-κB経路との関連性を評価したが、大きな影響は見られなかった。しかしながら、IFN経路に対しては抑制的な影響が見られため、現在、そのシグナル制御の分子機構に関して詳細な研究を進めるため、KOマウス由来の各種細胞株の取得や入れ戻し細胞の構築などの準備を進めている。項目(ii)に関しては、培養細胞レベルで大きな影響が見られてなかったため、それ以上の解析は実施していない。項目(iii)については、KOマウスを用いて生理条件下での免疫グロブリン産生量や脾臓組織の形成、B細胞の発達段階を確認したが、野生型と比べて大きな差は見られ無かった。

今後の研究の推進方策

今後は、項目(i)に関連して新たに見出した、IFN経路との関連性を、その制御機構から明らかにするとともに、項目(iii)とも連関して、生理条件下におけるLRBAの動物個体レベルでの生理機能、あるいは、ウイルス感染モデルなどでの機能解析を進めていく。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2015 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Transgenic mouse model for imaging of interleukin-1β-related inflammation in vivo.2015

    • 著者名/発表者名
      Iwawaki T, Akai R, Oikawa D, Toyoshima T, Yoshino M, Suzuki M, Takeda N, Ishikawa T, Kataoka Y, Yamamura K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports.

      巻: 5 ページ: 17205

    • DOI

      10.1038/srep17205.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity.2015

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Goto E, Shibata Y, Kubota Y, Yamagata A, Goto-Ito S, Kubota K, Inoue J, Takekawa M, Tokunaga F, Fukai S.
    • 雑誌名

      Nat Struct Mol Biol.

      巻: 22 ページ: 222-229

    • DOI

      10.1038/nsmb.2970.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis.2015

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
    • 雑誌名

      Mediators Inflamm.

      巻: 2015 ページ: 125380

    • DOI

      10.1155/2015/125380.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Structural Differences between a Glycoprotein Specific F-Box Protein Fbs1 and Its Homologous Protein FBG3.2015

    • 著者名/発表者名
      Kumanomidou T, Nishio K, Takagi K, Nakagawa T, Suzuki A, Yamane T, Tokunaga F, Iwai K, Murakami A, Yoshida Y, Tanaka K, Mizushima T.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 10 ページ: e0140366

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0140366

    • 査読あり
  • [学会発表] Generalized verrucosis caused by a GATA2 deficiency2015

    • 著者名/発表者名
      Mai Hattori, Akira Shimizu, Hiroo Amano, Osamu Ishikawa, Takeki Mitsui, Kyoichi Kaira, Daisuke Oikawa, Fuminori Tokunaga, Hajime Nakano, Daisuke Sawamura
    • 学会等名
      日本研究皮膚科学会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2015-12-11
  • [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖産生酵素(LUBAC)の新規調節因子の同定と免疫・炎症制御2015

    • 著者名/発表者名
      阿部貴則、及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
    • 学会等名
      BMB2015
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2015-12-02
  • [学会発表] Optineurin遺伝子変異に伴うALS発症における直鎖状ポリユビキチン鎖の寄与2015

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、中澤世識、石井亮平、綾木孝、石谷隆一郎、伊東秀文、濡木理、徳永文稔
    • 学会等名
      第10回臨床ストレス応答学会
    • 発表場所
      東京農工大学
    • 年月日
      2015-11-06
  • [学会発表] GATA2遺伝子変異によるgeneralized verrucosis発症メカニズムの検討2015

    • 著者名/発表者名
      服部麻衣、清水晶、石川治、及川大輔、徳永文稔、解良恭一、三井健揮、中野創、澤村大輔
    • 学会等名
      第66回日本皮膚科学会中部支部学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2015-10-31
  • [学会発表] 表皮基底層にⅦ型コラーゲン沈着が見られた優性栄養障害型表皮水泡症(前脛骨型)の1例2015

    • 著者名/発表者名
      服部麻衣、清水晶、加藤円香、天野博雄、山本明美、中野創、澤村大輔、及川大輔、亀井希代子、徳永文、石川治
    • 学会等名
      第62回北関東医学会総会
    • 発表場所
      群馬大学
    • 年月日
      2015-10-01
  • [学会発表] Optineurinによる直鎖状ポリユビキチン鎖結合を介したNF-κBとアポトーシス制御2015

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、石井亮平、中澤世識、石谷隆一郎、濡木理、徳永文稔
    • 学会等名
      第67回日本細胞生物学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      2015-07-02
  • [学会発表] IL-1βの分子制御を利用した炎症可視化モデルマウスの開発2015

    • 著者名/発表者名
      赤井良子、及川大輔、豊嶋孝恵、吉野麻由子、岩脇隆夫
    • 学会等名
      第11回日本疲労学会
    • 発表場所
      山口県総合保健会館
    • 年月日
      2015-05-16
  • [備考] 群馬大学生体調節研究所

    • URL

      http://www.imcr.gunma-u.ac.jp

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公開日: 2017-01-06  

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