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2017 年度 実績報告書

睡眠制御薬の合理的開発に資する活性型/不活性型オレキシン受容体結晶構造の差分解析

研究課題

研究課題/領域番号 15K08268
研究機関京都大学

研究代表者

寿野 良二  京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60447521)

研究分担者 野村 紀通  京都大学, 医学研究科, 助教 (10314246)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードヒト膜受容体 / GPCR / シグナル伝達 / ナルコレプシー / 睡眠 / 薬剤開発 / X線結晶構造解析 / 機能性抗体
研究実績の概要

<背景>ナルコレプシーは強烈な眠気の発作を主な症状とする脳疾患(睡眠障害)である。この疾患は日本では人口の0.16%罹患しており、これは世界平均0.05%と比較して大幅に多い。G蛋白質共役受容体(GPCR)の一種であるオレキシン受容体(OX1R, OX2R)は食欲や睡眠の制御を行い、特にナルコレプシーの発症に関わることを解明した。近年、オレキシン受容体の覚醒・睡眠制御における役割に注目が集まっており、薬剤開発に重要な要素であるオレキシン受容体の詳細な構造情報の取得が待たれている。
<目的>GPCRは創薬において重要なターゲットと位置づけられている。本研究ではGPCRのひとつで睡眠に関わるオレキシン受容体の様々な反応状態の構造解析を行い、シグナル伝達経路に関わる分子メカニズムを解明するとともに薬剤開発の重要な情報を得ることを目的とする。
<29年度の成果>昨年度までに選択的アンタゴニスト結合型のOX2Rの結晶構造を放射光とX線自由電子レーザーを用いて、それぞれ1.96A、2.3A分解能で決定できた。それらの内容をまとめて論文を執筆、投稿し、Structureに出版した。また、前年度までに得られた抗体を用いて細胞に対するシグナル伝達の効果を検討したところ、シグナルを阻害するインバースアゴニスト能を有することがわかった。
<研究機関全体を通じて実施した研究の成果>我々はOX1RやOX2Rの活性型、不活性型の結晶構造を決定することを最終的な目的としている。選択的アンタゴニストEMPA結合型OX2Rの構造を決定し、EMPAの選択性の分子機構を詳細に解明することができた。OX2Rの立体構造が明らかになったことから、構造情報をもとにした薬剤開発に有益な情報をもたらすことができた。今後はナルコレプシー治療薬開発を目指した研究の一環として活性型OX2Rの構造決定が期待される。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件)

  • [国際共同研究] The University of Texas Southwestern/The University of Pittsburgh(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      The University of Texas Southwestern/The University of Pittsburgh
  • [雑誌論文] Crystal Structures of Human Orexin 2 Receptor Bound to the Subtype-Selective Antagonist EMPA2018

    • 著者名/発表者名
      Suno Ryoji et al.
    • 雑誌名

      Structure

      巻: 26 ページ: 7~19.e5

    • DOI

      10.1016/j.str.2017.11.005

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Crystal structure of rationally thermostabilized M2 musucarinic acetylcholine receptor bound to the subtype selective antagonist AF-DX 3842017

    • 著者名/発表者名
      Ryoji Suno
    • 学会等名
      GPCR workshop
    • 国際学会
  • [学会発表] High-resolution crystal structures of human orexin 2 receptors bound to a selective antagonist EMPA.2017

    • 著者名/発表者名
      Ryoji Suno
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor laboratory Asia Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Crystal structures of human orexin 2 receptors bound to the subtype-selective antagonist EMPA.2017

    • 著者名/発表者名
      Ryoji Suno
    • 学会等名
      第17回日本蛋白質科学会年会
    • 国際学会
  • [学会発表] High-resolution crystal structures of human orexin 2 receptors bound to a selective antagonist EMPA.2017

    • 著者名/発表者名
      Ryoji Suno
    • 学会等名
      The 42nd Naito conference
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-06-07  

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