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副腎皮質ステロイドホルモンの一種である糖質コルチコイドは、その受容体GRと、主にNFkBとの相互作用を介して、免疫反応、炎症などの生体に与えられたストレスを緩和する方向へ導く。近年、加齢に伴う、うつ、不安、神経変性疾患、免疫、代謝性疾患における、糖質コルチコイドの関与が解析され、その老化における役割が注目されている。本申請のテーマは、加齢による糖質コルチコイド合成系の変化と老化への影響の解析である。平成29年度までに、ヒト副腎皮質腫瘍細胞株H295R細胞に、細胞老化を惹起させるため、エトポシドとH2O2を添加し、それぞれDNA損傷と酸化ストレスを引き起こした。その結果、ステロイド産生及び分泌が促進され、ステロイド合成系酵素の遺伝子発現の亢進が認められた。また、ストレス応答因子GADD45Aとストレスキナーゼであるp38MAPKに依存的であることが明らかになった。以上から、H295R細胞において、老化を誘導すると、糖質コルチコイドの産生の亢進が起こり、GADD45A→p38MAPKを介することが明らかになった（2018年Scientific Reportsに掲載）。平成30年度からは、マウスの実験を行った。24ヶ月齢以上の高齢マウスと3-6ヶ月齢の若いマウスの血清を採取して、コルチコステロン（糖質コルチコイド）をはじめとしたステロイドホルモン、ACTH濃度の解析を行ったところ、コルチコステロンの日内変動が、高齢マウスで消失することが明らかになった。副腎皮質各層・下垂体を摘出して、DNAマイクロアレイ、RT-qPCRにて遺伝子発現の比較解析、免疫組織学的解析を行い、メカニズムを検証中である。
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