研究課題
肥満症は１つの形質が複数の遺伝子座によって支配されている多因子性の疾患であるが、その原因遺伝子の同定のため、量的形質座位(QTL)解析が行われ、3種類の遺伝子、リポプロテインリパーゼ、ラクタマーゼβおよびプロテインホスファターゼ PPM1Lが、新規の肥満関連遺伝子として報告された。これらの肥満関連遺伝子のうち、プロテインホスファターゼPPM1L（protein phosphatase Mg2+/Mn2+-dependent 1L）は、ストレス応答シグナル伝達経路の制御因子として我々が初めて同定し、当初プロテインホスファターゼ2Cε（PP2Cε）と命名したものである。その後、N末端に膜貫通ドメインを持つ小胞体膜タンパク質であることを見出し、小胞体・ゴルジ体間のセラミド輸送に関与することを報告した。我々は、本タンパク質の個体における機能を解明する目的でPPM1L遺伝子欠損マウス（PPM1L-KOマウス）を作製していたが、本KOマウスに高脂肪食を摂取させたところ、WTと比較し、高脂肪食誘導性の肥満に対する抵抗性が観察された。また、糖負荷試験およびインスリン負荷試験を行った結果、高脂肪食を負荷したPPM1L-KOマウスでは、インスリン感受性が著しく改善されていることが確認された。さらに、PM1L-KOマウスでは、血中代謝調節因子である、インスリンおよびレプチンの濃度の低下が観察された。PM1L-KOマウスでは、個体当たりの摂食量が減少しており、肥満抵抗性の要因の一つとして、摂食量の低下が示唆された。PPM1Lは中枢神経系に高い発現がみられ、KOマウスでは中枢神経系に構造的な異常が認められていることから、PPM1L-KOマウスでは、摂食制御に関わる神経回路に異常が生じ、摂食量が低下した結果、肥満しにくくなっていることが示唆された。
3: やや遅れている
今年度は、ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を予定していたが、実験の準備が調わなかったため、着手できていないため。
これまでの解析により、PM1L-KOマウスでは、摂食制御に関わる神経回路に異常が生じ、摂食量が低下した結果、肥満しにくくなっていることが示唆された。この結果を踏まえ、摂食調節に関わるレプチンを投与し、摂食量および体重の変化を計測することにより、摂食制御に関わる経路に異常がないかを検討していく。また、組換えタンパク質をbaitとしたアフィニティー精製法などの手法により、会合タンパク質を探索し、分子レベルでの機能の解明を目指す。
ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を予定していたが、実験の準備が調わなかったため、着手できていないため。
ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を行う予定である。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件)
Biosci Rep
巻: 35 ページ: e00228
10.1042/BSR20150111
生化学
巻: 87 ページ: 525-560
10.14952/SEIKAGAKU.2015.870525
