研究課題
インスリン分泌は、分泌顆粒の厳密な輸送制御によって行われている。この過程には単量体GTPase Rab27が、そのエフェクターであるExophilinファミリーたんぱく質を介して機能していることが知られている。その中でExophilin8を介した詳細な分子メカニズムは未だ不明な点が多く、in vivoで実際にどのような機能を有するかも明らかになっていない。Exophilinファミリーたんぱく質の一つである、Exophilin8のインスリン分泌における機能を解明するため、ノックアウトマウスを作成し、解析したところ、Exophilin8ノックアウトβ細胞ではグルコース刺激、及び細胞内cAMP産生を高めるForskolin存在下でのグルコース刺激によるインスリン分泌が、野生型と比べて有意に低下した。次に耐糖能試験を行ったところ、腹腔内投与のグルコース負荷において、耐糖能が野生型に比べて低下した。これらの知見はExophilin8が、in vivoでグルコース応答性のインスリン分泌を制御していることを示した。次に本分子の作用機構を調べるために、Exophilin8結合たんぱく質の探索を行ったところ、未報告の新規結合たんぱく質が数種類同定された。そのなかの一つであるRIM-BP2たんぱく質に着目し、詳細な解析を行った。RIM-BP2を、siRNAを用いたノックダウンにより発現を抑制すると、グルコース刺激下でのインスリン分泌が著しく減少した。さらに細胞頂端に集中して存在するインスリン顆粒が消失し、顆粒の分布が顕著に変化していることが示された。さらに細胞頂端のアクチン網にインスリン顆粒が局在するには、Rab27a-Exophilin-8-RIM-BP2-Myosin-7a複合体が必須であることがわかった。これらのことから、Exophilin8が形成する新規複合体は、インスリン顆粒を細胞頂端のアクチン網に局在させ、グルコース刺激依存性のインスリン分泌を効率よく行わせることがわかった。
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eLIFE
巻: 4 ページ: 1-23
10.7554/eLife.26174
