新規PTENリン酸化酵素SCYL2の機能解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08310
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: がん / シグナル伝達 / PTEN

研究実績の概要

成人T細胞白血病リンパ腫ATL(Adult T-cell leukemia/lymphoma)はヒトTリンパ好性ウイルス1型HTLV-1(Human T cell Leukemia Virus Type1)の感染によって引き起こされる難治性の白血病で、根本的な治療法が確立されていない。がん抑制遺伝子PTENの不活性化は、ATLを含む多くの腫瘍でPI3K/AKT情報伝達系の異常亢進を引き起こし、がんの発症・進展に関与している。その原因として、ゲノム(点突然変異、欠失)やエピゲノム(DNAメチル化)異常による発現低下と共に、PTEN-C末端領域のSerine380、Threonine382、Threonine383(STT)のリン酸化修飾による不活性化機構が言われているがその分子機構は不明であった。
今回、PTENに結合しリン酸化酵素(キナーゼ)領域を有しているタンパク質を質量分析LC/MSを用いて検討してみたところ、新規PTEN結合タンパク質としてSerine/Threonine キナーゼ領域を有したSCYL2 (SCY1-like protein 2)を同定した。ATL細胞ではSCYL2発現は亢進しており、PTENと共に細胞質に局在していた。ATL細胞株でSCYL2発現を低下させるとAKTおよびPTEN-STTリン酸化が減少し細胞増殖も低下した。このことはSCYL2はPTENリン酸化調節を介してPI3K/AKT情報伝達系を制御することによってATL発症・進展に関与している可能性を示唆している。
さらなる機能解析を行なうために、in vivoにおけるSCYL2の役割を移植および遺伝子改変マウスモデルを作製して解析を行い、生理的および病的な状態におけるSCYL2の機能を明らかにし、PTENリン酸化酵素を標的とした新規診断治療法の開発につなげていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of NDRG2 Expression Confers Oral Squamous Cell Carcinoma with Enhanced Metastatic Potential. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Ichikawa T, Nakahata S, Kondo Y, Tagawa Y, Yamamoto K, Nagai K, Baba T, Yamaguchi R, Futakuchi M, Yamashita Y, Morishita K.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77(9) ページ: 2363-2374
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a complete human IgG monoclonal antibody to transferrin receptor 1 targeted for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimosaki S, Nakahata S, Ichikawa T, Kitanaka A, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kurosawa G, Zhang L, Sudo Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 485(1) ページ: 144-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Targeting of PRMT5 inhibits HSP90A function and induces apoptosis in NDRG2-deficient adult T-cell leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Nawin Manachai, Hidekatsu Iha, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Mohammed N. Ismail, Ahmed Y. Nassar and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会
• [学会発表] Synthetic lethality of PRMT5 inhibition in NDRG2-deficient adult T-cell leukemia through HSP90A dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Nawin Manachai, Hidekatsu Iha, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Mohammed N. Ismail, Ahmed Y. Nassar and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規がん抑制遺伝子NDRG2によるがん進展および転移の分子機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、田村知丈、中畑新吾、二口充、森下和広.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
• [学会発表] 成人T細胞白血病(ATL)に対するアルギニンメチル化転移酵素PRMT5阻害による抗腫瘍効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、伊波英克、尾野雅哉、中武彩子、阪本訓代、森下和広.
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会