分裂期キナーゼを介したシグナル伝達異常と疾患

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08324
• 研究機関: 愛知県がんセンター（研究所）
• 研究代表者: 後藤 英仁 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍医化学部, 室長 (20393126)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 分裂期キナーゼ / 分裂間期 / がん / シリア病

研究実績の概要

我々の研究グループは、これまで、分裂間期（特に、G1期）においてトリコプレインがAurora-Aと結合し活性化していること、この間期のAurora-Aの活性化によって分裂サイクルに入った細胞が一次線毛を形成しないことを報告してきた。この活性化過程が阻害されると、増殖培養条件にもかかわらず、一次線毛（シリア）を形成し、細胞周期がG1期で停止することも明らかにしてきた。本年度、ダイニン結合タンパク質の一つであるNdel1がAurora-A・トリコプレイン経路の上流に位置することを明らかにした。このNdel1は、トリコプレインのE3リガーゼであるKCTD17-CRL3 (Cul3-RING E3 ligase) 複合体からトリコプレインをユビキチン化されないように保護していることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々が見出したAurora-A・トリコプレイン経路を介した一次線毛（シリア）抑制経路は、細胞が増殖していくうえで必須の経路で、この経路が阻害されると一次線毛依存性の細胞周期停止を導く。しかし、この「一次線毛チェックポイント」についての分子機構はほとんど解明されていない。その中で、今年度、Aurora-A・トリコプレイン経路の上流にNdel1が位置し機能していることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

「一次線毛チェックポイント」の全貌を解明していくためには、さらなる解析が必要である。そのため、Aurora-A・トリコプレイン経路に関与する分子群、特に、下流のAurora-A基質の解析を行っていく予定である。また、他のグループから、同じ分裂期キナーゼのグループに属するPlk1も増殖中の一次線毛抑制に絡んでいるとの報告がある。そのため、今後、Plk1の経路とAurora-A・トリコプレイン経路の関わりも明らかにしていきたい。

次年度使用額が生じた理由

Aurora-Aの部分の研究に予想以上の時間が取られてしまい、Plk1の解析用にとっておいた資金を使わず、残す結果となった。

次年度使用額の使用計画

Aurora-Aプジェックトも少しずつではあるが、目処が立ったため、今後は、Plk1の解析も行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Ndel1 suppresses ciliogenesis in proliferating cells by regulating the trichoplein-Aurora A pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaba H., Goto H., Kasahara K., Kumamoto K., Yonemura S., Inoko A., Yamano S., Wanibuchi H.,He D., Goshima N., Kiyono T., Hirotsune S., and Inagaki M.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 212 ページ: 409-423
  • DOI: 10.1083/jcb.201507046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sphingolipids inhibit vimentin-dependent cell migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Hyder C.L., Kemppainen K., Isoniemi K.O., Imanishi S.Y., Goto H., Inagaki M., Fazeli E., Eriksson J.E., and Törnquist K.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 2057-2069
  • DOI: 10.1242/jcs.160341
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytokinetic failure-induced tetraploidy develops into aneuploidy, triggering skin aging in phospho-vimentin deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H., Goto H., Inoko A., Makihara H., Enomoto A., Horimoto K., Matsuyama M., Kurita K., Izawa I., and Inagaki M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 12984-12998
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.633891
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Current topics of functional links between primary cilia and cell cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: Izawa I., Goto H., Kasahara K., and Inagaki M.
  • 雑誌名: Cilia 巻: 4 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s13630-015-0021-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel insights into Chk1 regulation by phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto H., Kasahara K., and Inagaki M.
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 巻: 40 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1247/csf.14017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Vimentin phospho-deficient mice display aneuploidy and skin premature aging (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H., Goto H., Inoko A., Makihara H., Enomoto A., Izawa I., and Inagaki M.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [図書] Intermediate Filament Proteins, Vol 568, Methods in Enzymology (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto H., Tanaka H., Kasahara K., and Inagaki M.
  • 総ページ数: 85-111
  • 出版者: Academic Press (UK)
• [備考] 腫瘍医化学部／部門紹介／愛知県がんセンター研究所
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/08hatsugan_seigyo/index.html