| 研究実績の概要 |
カロリ病は肝内胆管の進行性の嚢状拡張をきたす疾患で，高率に先天性肝線維症を合併する．本研究はカロリ病＋先天性肝線維症の動物モデルであるpolycystic kidne（PCK）ラットを用い，PCKラットの肝内胆管拡張の病態形成におけるマイクロRNAの関与を検討した．
PCKラット，正常ラットの培養胆管細胞を用いてマイクロRNAアレイ解析を行った結果．PCK細胞でmiR-125b-5pとmiR-125b-1-3pの発現低下を認めた．文献的に髄芽腫ではmiR-125bの発現低下があり，それに伴いSmoothened（Smo）が過剰に発現し細胞増殖活性が亢進することが報告されている（Ferretti E et al. EMBO J. 2008）．SmoはSonic hedgehog（Shh）経路における細胞内シグナル伝達分子であり，Shhリガンドは受容細胞においてPatched1 とSmo を介して転写因子Gli を活性化して機能する．
PCKラットと正常ラットの培養胆管細胞はShh, Patched1, Smo, Gli1 mRNAを発現し，PCK細胞におけるSmoの 遺伝レベル，蛋白レベルでの発現は正常細胞より有意に亢進していた．肝組織切片を用いた免疫染色でもPCKラットの胆管細胞でSmoの発現が亢進し，胆管細胞の核におけるGli1の発現もPCKラットにおいて正常ラットより強かった．
PCKラット培養胆管細胞の細胞増殖活性は正常ラットより亢進し，Smo阻害剤（cyclopamine）の投与は細胞増殖活性を有意に抑制した．このcyclopamineの細胞増殖抑制効果はリコンビナントShhの同時投与により増強された．
今回の検討結果から，PCKラットの肝内胆管拡張には胆管細胞におけるmiR-125b発現低下，Smo発現亢進によるShh経路の活性化が関与していることが示唆された．
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