IgG4関連硬化性胆管炎の網羅的組織プロテオーム・リン酸化修飾解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08345
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 全 陽 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90377416)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IgG4 / 硬化性胆管炎 / プロテオミクス / リン酸化

研究実績の概要

初年度は、IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4-SC）と原発性硬化性胆管炎（PSC）の凍結組織から採取したタンパクを用いて、網羅的なプロテオーム解析ならびにリン酸化修飾解析を行った。まず、phosphopeptide enrichment methodを併用したプロテオーム解析で、タンパクのリン酸化修飾が十分検討できることを確認したのち、実際の症例の検討を開始した。最終的に、胆管組織からペプチド23,357個とリン酸化ペプチド4,794個を同定しえた。発現ペプチドに基づいてクラスター解析を行うと、総ペプチドや非リン酸化ペプチドの発現プロファイルはIgG4-SCとPSCで明確な違いはなかったが、リン酸化ペプチド発現プロファイルは両疾患を明確に区別することができ、リン酸化ペプチドが病態の違いをより反映していると考えられた。各疾患で高発現しているタンパクや優位にリン酸化しているタンパクに着目して発現亢進タンパクのネットワーク解析をすると、3つの免疫関連シグナル伝達がPSCに比してIgG4-SCで有意に亢進しており、興味深いことにすべてB細胞や免疫グロブリン関連であった。一方、PSCでは細胞外マトリックスのリモデリングに関連した2つのシグナル伝達が有意に活性化していた。各疾患で過剰発現しているタンパクも同定され、来年度からは個別のタンパクに対して、validation studyを行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に記載した予定どおりに、研究が進んでいる。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画に沿って研究を進める。具体的には本年度同定した各疾患で過剰発現しているタンパクに対して、免疫染色などの別の方法を用いたvalidation studyを行う。また、胆道系だけでなく、他臓器のIgG4関連疾患にも応用できるかも含めて検討する。

次年度使用額が生じた理由

冷却遠心機を購入予定であったが、消耗品の費用が多くかかった関係で、遠心機を購入しなかったことが差額が生じた主な原因である。

次年度使用額の使用計画

来年度からのvalidation studyで使用する消耗品の費用に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] A global proteomic study identifies distinct pathological features of IgG4-related and primary sclerosing cholangitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Zen Y, Britton D, Mitra V, Pike I, Heaton N, Quaglia A
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 68 ページ: 796-809
  • DOI: 10.1111/his.12813
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BSEP and MDR3: Useful immunohistochemical markers to discriminate hepatocellular carcinomas from intrahepatic cholangiocarcinomas and hepatoid carcinomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujikura K, Yamasaki T, Otani K, Kanzawa M, Fukumoto T, Ku Y, Hirose T, Itoh T, Zen Y
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 40 ページ: 689-96
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000000585
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Incidence of Posthepatectomy Liver Failure Defined by the International Study Group of Liver Surgery among Living Donors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu K, Fukumoto T, Kobayashi T, Fukushima K, Okimoto S, Iwasaki T, Tominaga M, Zen Y, Ohdan H, Ku Y
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg 巻: 20 ページ: 757-64
  • DOI: 10.1007/s11605-016-3080-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sclerosing mesenteritis: A real manifestation or histological mimic of IgG4-related disease? (2016)
  • 著者名/発表者名: Avincsal MO, Otani K, Kanzawa M, Fujikura K, Jimbo N, Morinaga Y, Hirose T, Itoh T, Zen Y
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: NA ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/pin.12386
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related sclerosing cholangitis: all we need to know (2016)
  • 著者名/発表者名: Zen Y, Kawakami H, Kim JH
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 51 ページ: 295-312
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1163-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Estimation of the number of histological diagnosis for IgG4-related kidney disease referred to the data obtained from the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR) questionnaire and cases reported in the Japanese Society of Nephrology Meetings (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Kawano M, Saeki T, Ubara Y, Hisano S, Nagata M, Zen Y, Yanagita M, Yamaguchi Y, Nishi S, Saito T
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: NA ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH
  • 雑誌名: Lancet 巻: 385 ページ: 1460-71
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60720-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in autoimmune pancreatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hart PA, Zen Y, Chari ST
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 149 ページ: 39-51
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Liver steatosis is associated with insulin resistance in skeletal muscle rather than in the liver in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takeshita Y, Misu H, Zen Y, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 158-63
  • DOI: 10.1111/jdi.12271
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Yoshida K, Yoneda N, Ozaki K, Matsubara T, Nagai K, Okumura K, Toshima F, Toyama J, Minami T, Matsui O, Gabata T, Zen Y
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 94 ページ: e680
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benign histology after pancreaticoduodenectomy for suspected malignancy. Lessons to be learned--a single centre experience (2015)
  • 著者名/発表者名: Wojcicki J, Zen Y, Peddu P, Jain R, Patel AG, Atkinson S, Srinivasan P, Rela M, Heaton N, Prachalias A
  • 雑誌名: Pol Przegl Chir 巻: 87 ページ: 6-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of intravascular lymphoma diagnosed in an explanted liver after liver transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu K, Fukumoto T, Yano Y, Hirano H, Misumi T, Katayama Y, Kawano H, Yakushijin K, Zen Y, Itoh T, Ku Y
  • 雑誌名: Transpl Int 巻: 28 ページ: 1245-50
  • DOI: 10.1111/tri.12611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intraductal tubulopapillary neoplasms of the bile ducts: clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analysis of 20 cases (2015)
  • 著者名/発表者名: Schlitter AM, Jang KT, Klöppel G, Saka B, Hong SM, Choi H, Offerhaus GJ, Hruban RH, Zen Y, Konukiewitz B, Regel I, Allgäuer M, Balci S, Basturk O, Reid MD, Esposito I, Adsay V
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 28 ページ: 1249-64
  • DOI: 10.1038/modpathol.2015.61
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intraductal tubulopapillary neoplasm of the bile duct: A case report and review of the published work (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Arisaka Y, Ajiki T, Fujikura K, Masuda A, Takenaka M, Shiomi H, Okabe Y, Fukumoto T, Ku Y, Azuma T, Zen Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: NA ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12604
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular pathology of IgG4-related pancreatobiliary disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Zen Y
  • 学会等名: 第23回日本消化器関連学会週間（JDDW）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [学会発表] 胆道腫瘍におけるIPNBとITPNの位置づけ (2015)
  • 著者名/発表者名: 全 陽
  • 学会等名: 第23回日本消化器関連学会週間（JDDW）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [学会発表] Role of liver biopsies in the diagnostic process toward primary sclerosing cholangitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Zen Y
  • 学会等名: 第51回日本胆道学会学術集会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-18
• [学会発表] The pathology of IgG4-related biliary disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Zen Y
  • 学会等名: The 5th Congress of Abdominal Radiology
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-06-19 – 2015-06-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mucinous cystic neoplasm of the liver and intraductal papillary neoplasm of the bile duct (2015)
  • 著者名/発表者名: Zen Y
  • 学会等名: The 9th Asia Pacific International Academy of Pathology Congress
  • 発表場所: オーストラリア
  • 年月日: 2015-06-04 – 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的Proteome・Phosphorylome解析を用いた原発性硬化性胆管炎の病態研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 全 陽
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-19 – 2015-05-20
• [学会発表] IgG4関連疾患の病理診断：overviewと問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 全 陽
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] Pathology of IgG4-related disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Zen Y
  • 学会等名: International Conference of the Korean Pancreatobiliary Association
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-11
  • 国際学会 / 招待講演