| 研究実績の概要 |
本研究では、癌幹細胞化を促進・維持する微小環境(ニッチ)の制御機構を解析する。これまでに、癌幹細胞(Cancer stem cell, CSC)が通常の癌細胞からStat3, p53などのストレス応答シグナルを介してエピジェネティックに誘導されることを確認した。病理組織検体を用いた観察研究から、CSCは特に、in vivoにおいて腫瘍壊死部周辺など、特異的な微小環境に存在することが示唆され、実際にこうした環境下において上記シグナル関連分子の発現を確認している。
本研究では、「化学療法や低酸素などのストレスによってCSCニッチが形成される」との仮説を検証した。グリオブラストーマ(GBM)の幹細胞性獲得条件、メカニズムの解析を実施した結果、ヒト グリオーマ・GBM系培養細胞であるU87MG, U373MG, T98Gを用いて、低酸素、抗癌剤処理、酸性液処理など各種細胞ストレスを加えた際に幹細胞マーカー(OCT4, CD133, SSE A-1)の発現が増加した。この際に、STAT3/STAT5同時ノックダウンシステムを用いると、Stat3遺伝子の機能を抑制すると幹細胞マーカー の発現が抑制されること、Stat5遺伝子も同時にノックダウンするとさらに強く幹細胞マーカーの発現が抑制されることを確認した。 単球・マクロファージ系細胞および血管との共培養系では、ニッチの細胞から放出されるサイトカイン類がSTAT3およびSTAT5を活性化させることによりGBM細胞がCSC化することが示唆された。
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