細胞膜上でのADAM28活性調節機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08409
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 望月 早月 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 助教 (80365428)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ADAM28 / 分子標的薬 / 活性阻害 / 癌細胞増殖 / 転移

研究実績の概要

本研究では、ADAM分子の中でも癌細胞増殖・浸潤・転移への関与が注目されているADAM28にターゲットを絞り、ヒト癌細胞膜上におけるADAM28の活性調節機構と癌細胞浸潤の分子機構の解明を目指して研究を遂行した。Human combinatorial antibody libraryからADAM28に反応する抗体（211-14）を獲得し、本抗体はADAM28のinsulin-like growth factor binding protein -3分解活性を阻害し、ADAM28高発現ヒト肺腺癌細胞株(PC-9)のIGF-I誘導性細胞増殖とvon Willebrand factor誘導性アポトーシスを濃度依存的に抑制した。次に、LuciferaseとVenus融合遺伝子を導入したPC-9 ffLuc-cp156を作製し、マウス尾静脈内注入による肺転移モデルで本抗体の作用を検討した。PC-9 ffLuc-cp156細胞尾静脈内注入翌日から腹腔内へ211-14抗体を投与した結果、肺転移は有意に抑制され、生存率の著しい改善とともに10匹中3匹では腫瘍の完全消失がみられた。また、PC-9 ffLuc-cp156細胞尾静脈内注入3週後に抗体治療を開始した実験では、全身転移の有意な遅延がみられ、50%生存率が1.4倍延長した。進行期肺癌転移モデルでは、既知の抗癌剤や抗VEGF抗体よりも有意に増殖・転移を抑制し、生存期間を延長した。また、本抗体をマウスあるいはカニクイザルに過剰投与しても有害事象は認められなかった。本抗体は非小細胞肺癌患者の新規治療薬候補として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Disentangling the prognostic heterogeneity of stage III colorectal cancer through histologic stromal categorization (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Sekine S, Oshiro T, Kanemitsu Y, Hamaguchi T, Shida D, Takashima A, Ishiguro M, Ito E, Hashiguchi Y, Kondo F, Shimazaki H, Mochizuki S, Kajiwara Y, Shinto E, Yamamoto J, Shimada Y
  • 雑誌名: Surgery 巻: 163 ページ: 777-783
  • DOI: 10.1016/j.surg.2017.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM9 is over-expressed in human ovarian clear cell carcinomas and suppresses cisplatin-induced cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Shiomi T, Mochizuki S, Chijiiwa M, Shimoda M, Kanai Y, Kataoka F, Hirasawa A, Susumu N, Aoki D, Okada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 ページ: 471-482
  • DOI: 10.1111/cas.13469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Metalloproteinase ADAM28 Promotes Metabolic Dysfunction in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Herat L, Rudnicka C, Okada Y, Mochizuki S, Schlaich M, Matthews V
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 ページ: pii: E884
  • DOI: 10.3390/ijms18040884
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Desmoplastic Pattern at the Tumor Front Defines Poor-prognosis Subtypes of Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Kanemitsu Y, Sekine S, Ishiguro M, Ito E, Hashiguchi Y, Kondo F, Shimazaki H, Mochizuki S, Kajiwara Y, Shinto E, Yamamoto J.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 41 ページ: 1506-1512
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000000946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ADAM28によるがん組織内微小環境因子代謝を介したがん細胞増殖・転移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、下田将之、岡田保典、上野秀樹
  • 学会等名: 第49回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of tumor microenvironmentalfactors by ADAM28. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki, Masayuki Shimoda, Yasunori Okada and Hideki Ueno
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Matrix Metalloprotienases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] メタロテアーゼADAM28を標的とした新規分子標的治療薬開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、下田将之、岡田保典、長谷和生、上野秀樹
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会