RUNX2の発現および機能制御を介した難治性膵臓がんの抗がん剤感受性の向上

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08412
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 尾崎 俊文 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ DNA損傷シグナル研究室, 室長 (40260252)
• 研究分担者: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膵がん / RUNX2 / 薬剤耐性

研究実績の概要

昨年度までの本研究から、骨形成因子であるRUNX2のノックダウンが二次元培養系において骨肉腫および膵がん細胞のアドリアマイシン（ADR）、およびゲムシタビン（GEM）に対する感受性をそれぞれ上昇させることが明らかになった。そこで、本年度においてはRUNX2ノックダウンがHDAC阻害剤であるSAHAに対する膵がん細胞の感受性に与える影響、ならびに膵がん細胞に由来する三次元培養モデル系であるスフェアのGEM感受性に対する効果の有無について検討した。
変異型p53を発現する膵がんPanc-1細胞はSAHAに対する低感受性を示した。このPanc-1細胞においてRUNX2をノックダウンすると、同細胞のSAHAに対する感受性が向上した。ウエスタン法を用いて同条件下におけるp53関連遺伝子産物群の発現量の変化を調べると、RUNX2のノックダウンに伴う変異型p53の発現量の顕著な減少が認められた。これらの実験結果から、RUNX2は変異型p53の発現量を制御することによって変異型p53を持つ膵がん細胞のSAHA感受性を調節する可能性が考えられた。
変異型p53を発現する膵がん由来のMiaPaCa-2細胞は効率的にスフェアを形成した。興味深いことに、MiaPaCa-2細胞に由来するスフェアは二次元培養系と同様にGEMに対する低感受性を示したが、RUNX2のノックダウンによって同スフェアのGEMに対する感受性は向上した。ウエスタン法による解析の結果から、RUNX2のノックダウンはTAp63の発現量の増加を伴っていた。これらの実験結果は、二次元培養系に加えて三次元スフェア培養系においても、RUNX2のノックダウンがTAp63の発現誘導を介して膵がん細胞のGEM感受性の改善に寄与することを示唆する。今後は臨床材料におけるRUNX2ノックダウンの効果を検討したい。

研究成果

• [雑誌論文] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shimozato O, Matsuo N, Mori Y, Shinozaki Y, Lin J, Watanabe T, Takatori A, Koshikawa N, Ozaki T, Nagase H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 26 ページ: 2337－2344
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.03.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of RUNX2 gene silencing on the gemcitabine sensitivity of p53 mutated pancreatic cancer MiaPaCa 2 spheres. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sang M, Nakamura M, Ogata T, Sun D, Shimozato O, Nikaido T, Ozaki T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 39 ページ: 2749－2758
  • DOI: 10.3892/or.2018.6344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating autoantibodies against neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1 (NBL1): A potential biomarker for coronary artery disease in patients with obstructive sleep apnea. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Terada J, Kinoshita T, Sakurai Y, Yahaba M, Tsushima K, Sakao S, Nagashima K, Ozaki T, Kobayashi Y, Hiwasa T, Tatsumi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0195015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of RUNX2 on drug-resistant human pancreatic cancer cells with p53 mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Yu M, Yin D, Sun D, Zhu Y, Bu Y, Sang M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 ページ: 309
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4217-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autonomous feedback loop of RUNX1-p53-CBFB in acute myeloid leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Noura M, Tokushige C, Maeda S, Kiyose H, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Yoshida K, Ozaki T, Matsuo H, Ogawa S, Liu PP, Nakahata T, Sugiyama H, Adachi S, Kamikubo Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 16604
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16799-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of runt-related transcription factor 2 (RUNX2) enhances SAHA sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer cells through the regulation of mutant p53 and TAp63. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Nakamura M, Sang M, Yoda H, Hiraoka K, Yin D, Sang M, Shimozato O, Ozaki T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0179884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179884
  • 査読あり / オープンアクセス