新規オートファジー活性によりポリグルタミン病が改善する分子機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08420
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 荒川 聡子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (90415159)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: オートファジー

研究実績の概要

オートファジーは、リソソームを利用し、自己構成成分を大規模に分解するマシナリーである。申請者はAtg5/Atg7に依存しない新しいタイプのオートファジーを発見し (Nature 2009)、従来型と使い分けがみられることを見出した(Nature Commun 2014)。さらに我々は新規オートファジーに関わる分子を５つ同定し、またその誘導化合物もこれまでに選定していた。
今回、我々は、(1)新たなオートファジーの生理的な意義（２）新たなオートファジーに関わる分子の同定と解析（３）新規オートファジー誘導化合物によるポリグルタミン病改善に関する研究を進めた。そして（１）新規オートファジーは酵母細胞から哺乳動物まで保存されており、タンパク分泌の抑制によって誘導されることを見出し論文を発表した(EMBO J 2016)。また（２）新規オートファジー不能変異株Aag4の単離に成功し、出芽酵母のAag4の解析とAag4欠損マウスの作出とその生理機能を解析し現在論文投稿中である。また、(3)ポリグルタミンを発現させた細胞において、新規オートファジーの誘導化合物として選定した化合物の一つが、ポリグルタミンの蓄積を劇的に改善する結果を得ることができた。そしてこの細胞を電子顕微鏡にて観察しポリグルタミンの細胞内蓄積の形態的基盤と、その蓄積が化合物添加によって改善するときの微細構造の変化について詳細に観察した。これに関しても論文作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata Meruna、Arakawa Satoko、Yamaguchi Hirofumi、Torii Satoru、Endo Hazuki、Tsujioka Masatsune、Honda Shinya、Nishida Yuya、Konishi Akimitsu、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 2 ページ: 55～65
  • DOI: 10.15698/cst2018.03.127
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Suzuki T, Sato T, Takahashi A, Watanabe H, Kadowaki A, Natsui M, Inagaki H, Arakawa S, Nakaoka S, Koizumi Y, Seki S, Adachi S, Fukao A, Fujiwara T, Natsume T, Kimura A, Komatsu M, Shimizu S, Ito H, Suzuki Y, Penninger JM, Yamamoto T, Imai Y, Kuba K.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 ページ: 3638～3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Satoko、Tsujioka Masatsune、Yoshida Tatsushi、Tajima-Sakurai Hajime、Nishida Yuya、Matsuoka Yosuke、Yoshino Ikuyo、Tsujimoto Yoshihide、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 24 ページ: 1598～1608
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.84
  • 査読あり
• [学会発表] ゴルジ体を介したタンパク質分解システムの発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、山口啓史、清水重臣
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）（第40回日本分子生物学会年会）
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー細胞死の個体での解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、清水重臣
  • 学会等名: 新学術ダイイングコード 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明〜