ＦｃγＲIＩＢによるリンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域形成と自己抗体産生の統御機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08432
• 研究機関: 桐蔭横浜大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 客員研究員 (00127127)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: FcγRIIB / Yaa / 自己抗体 / ループス腎炎 / 細胞特異的遺伝子欠損 / 単球 / RNA sequencing

研究実績の概要

抑制性IgG Fc受容体であるFcγRIIBの発現を欠損したFcγRIIB-/-.Yaaマウスには、自己抗体産生を伴う高度のループス腎炎が発症する。FcγRIIBは代表的なB細胞活性化抑制分子であるが、B細胞以外の免疫細胞にも広く発現し、その機能を負に制御している。従って、FcγRIIB-/-.Yaaマウスの腎炎発症に、どの細胞上のFcγRIIB欠損がどのように関わっているかは不明である。本研究では、この点を解明するために、細胞特異的FcγRIIB欠損マウス系を樹立した。その結果、B細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD19Cre.Yaaマウスでは、予想通り高力価の自己抗体産生とループス腎炎の発症が認められた。一方、予想に反して、myeloid系細胞特異的にFcγRIIB発現を欠損したC/EBPαCre.Yaaマウスでも、CD19Cre.Yaaマウスと同程度の自己抗体価が認められ、また程度はやや軽度ながら、ループス腎炎の発症が認められた。
脾臓の解析から、CD19Cre.Yaaマウスでは、脾臓のリンパ瀘胞胚中心のみでなく、瀘胞外領域にも活性化B細胞が存在したが、C/EBPαCre.Yaaマウスでは、リンパ瀘胞胚中心にのみ活性化B細胞が存在した。
次に、C/EBPαCre.YaaマウスにおけるB細胞活性化の機序を解析した。その結果、単球上のFcγRIIB発現欠損が、Gr-1+単球からGr-1-活性型単球への分化を促進すること、RNA sequencing解析から、Gr-1-単球はGr-1+単球に比較して、B細胞活性化サイトカイン(IL-1β, BSF-3, IL-10)の発現が極めて高いことが明らかとなった。
本解析から、リンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域でのB細胞活性化が異なる機序によること、またいずれの領域も病的自己抗体産生に関わっていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] A novel pathway of peripheral B cell tolerance breakdown induced by inhibitory IgG Fc receptor IIb-deficient monocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin Q, Ohtsuji M, Amano H, Tsurui H, Tada N, Sato R, Fukuyama H, Nishimura H, Verbeek JS, and Hirose S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A restricted role for FcγR in the regulation of adaptive immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: ②Fransen MF, Benonisson H, van Maren WW, Sow HS, Breukel C, Linssen MM, Claassens JWC, Brouwers C, van der Kaa J, Camps M, Kleinovink JW, Vonk KK, van Heiningen S, Klar N, van Beek L, Van Harmelen V, Daxinger L, Nandakumar KS, Holmdar R, Coward C, Lin Q, Hirose S, et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 200 ページ: 2615-2626
  • DOI: 10.4049/jimmunol. 1700429
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-CD11b antibody treatment suppresses the osteoclast generation, inflammatory cell infiltration, and autoantibody production in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Okazaki H, Takahashi K, Amano H, Yagita H, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Arthritis Res. Ther. 巻: 20:25 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13075- 018-1523-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Independent effect of inhibitory IgG Fc receptor IIB on B cells and monocytes on Yaa-induced murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Epistatic interaction between Fcgr2b and Slam family genes in susceptibility to defective foreign protein-induced tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nishimura, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Inhibitory effect of the blocking of monocyte recruitment from the blood on spontaneously occurring arthritis in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuhi, et al.
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Role of inhibitory IgG Fc receptor IIB on B cells and monocytes in Yaa-related murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, et al.
  • 学会等名: 2017 UELAR ヨーロッパリウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] Lupus-prone SLAM haplotype exerts monocytosis and develops specific phenotype of autoimmune disease introduced by Yaa mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Amano, et al.
  • 学会等名: 2017 UELAR ヨーロッパリウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] Slam遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加とYaa遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループス腎炎の発症におけるIgG Fc receptor IIB欠損の役割に関する細胞レベルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 抗CD11b抗体投与によるFcγRIIB欠損マウスに自然発症する関節炎の抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹、他
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [図書] 全身性エリテマトーデスにおける動物モデルの作製と解析手法 in 動物/疾患モデルの作製技術・病態解析・評価手法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広瀬幸子
  • 総ページ数: 428
  • 出版者: 技術情報協会