| 研究課題/領域番号 |
15K08451
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
小林 富美恵 杏林大学, 医学部, 教授 (20118889)
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| 研究分担者 |
新倉 保 杏林大学, 医学部, 助教 (30407019)
井上 信一 杏林大学, 医学部, 助教 (20466030)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 妊娠 / マラリア原虫 / IFN-γ / IFN-γR1 / 胎盤 / 組織傷害 / 胎児 |
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| 研究実績の概要 |
妊娠中のマラリアで頻発する流産や死産、胎児の発育不全は、マラリア原虫感染赤血球の胎盤組織への集積によって引き起こされる胎盤の組織傷害に起因すると考えられる。胎盤組織の傷害は、胎盤に蓄積した感染赤血球によって宿主の炎症反応が活性化されることで引き起こされると推測されているが、その傷害機構は明らかにされていない。そこで本研究では、妊娠中のマラリアのマウスモデルを用いて、炎症性サイトカインIFN-γと胎盤機能障害との関係を明らかにすることを目的とした。
マラリア原虫を感染させた妊娠マウスでは、非妊娠マウスと比較して赤血球感染率が増加し、流産や死産が高率に認められた。組織切片を作製し胎盤組織を観察したところ、絨毛部にマラリア原虫感染赤血球の集積と組織傷害が認められた。次に、胎盤絨毛組織の傷害とIFN-γとの関係を明らかにするために、IFN-γ受容体 (IFN-γR1) 欠損マウスを用いて妊娠中のマラリアの病態を解析したところ、赤血球感染率は野生型の妊娠マウスと同様に増加したが、胎児死亡率は野生型マウスと比較して有意に低下した。胎盤組織を観察したところ、マラリア原虫を感染させたIFN-γR1欠損マウスの胎盤では、野生型の妊娠マウスと同様、絨毛部にマラリア原虫感染赤血球が認められたが、絨毛組織の著しい傷害は認められなかった。これらの結果から、妊娠中のマラリアにおける胎盤機能障害には炎症性サイトカインIFN-γが関わることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1.妊娠中のマラリアにおける胎盤組織の傷害には、IFN-γR1を介して活性化される宿主の炎症反応が関わることが示された。
2.IFN-γR1欠損マウスの胎盤では、絨毛部にマラリア原虫感染赤血球が認められたことから、マラリア原虫感染赤血球の蓄積が直接的に胎盤組織の傷害に関わるのではなく、宿主炎症反応を誘導することで間接的に胎盤組織の傷害に関わることが示唆された。
3.IFN-γR1シグナル伝達によって活性化される誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）は、妊娠中のマラリアにおける胎盤機能障害において主要な役割を果たしていないことが示された。
抗CD8+抗体を用いたCD8+細胞除去実験によって、CD8+T細胞は妊娠中のマラリアにおける胎盤機能障害において主要な役割を果たしていないことが示唆された。
4.マラリア原虫を感染させたMHC II transactivator（CIITA）欠損マウスの胎児死亡率は野生型マウスと比較して改善する傾向が認められたことから、活性化CD4+T細胞は胎盤組織の傷害に関わることが示唆された。
本研究成果によって、妊娠中のマラリアにおける胎盤組織の傷害にはIFN-γR1を介して活性化される宿主の炎症反応が関わるという知見を得ることが出来た。よって、本年度の目的は達成された。
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| 今後の研究の推進方策 |
1.妊娠中のマラリアにおける胎盤組織の傷害にはIFN-γR1を介して活性化される宿主の炎症反応が関わることを見出した。そこで、妊娠中のマラリアにおいてIFN-γR1を介して活性化する細胞群を特定し、その細胞群と胎盤組織の傷害との関係を解析する予定である。細胞群を特定できない場合は、マラリア以外の疾患で胎盤組織傷害に関わると考えられている好中球に着目し、胎盤組織の傷害との関係を解析する予定である。
2.マラリア原虫感染赤血球の宿主組織への接着は、宿主の炎症反応の誘導や病態形成に関わることが知られている。妊娠中のマラリアにおいて、感染赤血球は胎盤に接着すると考えられているが、その集積機序は不明な点が多い。そこで、マラリア原虫感染赤血球の胎盤への集積機序を明らかにするために、妊娠個体におけるマラリア原虫の局在を経時的に解析し、マラリア原虫感染赤血球の胎盤への集積機序を解析する予定である。
3.妊婦がマラリア原虫に感染すると、重度の貧血などの重篤な症状に陥りやすい。マウスモデルにおいても、マラリア原虫を感染させた妊娠マウスの赤血球感染率は、非妊娠マウスと比較して著しく増加することを見出した。これは、妊娠による防御免疫の抑制によると推測されている。しかし、その抑制機構の詳細は解明されていない。そこで本研究では、妊娠関連ホルモンに着目し、マラリア原虫に対する防御免疫と妊娠関連ホルモンとの関係を解析する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
これまでの成果を国際的にアピールするために、９月１８－２２日にオーストラリア・ブリスベンで開催されるInternational Congress for Tropical Medicine and Malaria（世界熱帯医学会・マラリア学会）での発表を計画している。当該国際学会出席のための出張に係る費用として繰越した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
妊娠中のマラリアのマウスモデルに使用するため、C57BL/6Jの雌200匹の購入を計画している。また、妊娠中のマラリアの病態解析に係る試薬等の消耗品および遺伝子改変マウスの購入を計画している。さらに、これまでの成果を国際的にアピールするために、９月１８－２２日にオーストラリア・ブリスベンで開催されるInternational Congress for Tropical Medicine and Malaria（世界熱帯医学会・マラリア学会）での発表を計画している。
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