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2015 年度 実施状況報告書

トリパノソーマにおけるCa2+シグナリングの分子基盤の解明と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 15K08452
研究機関順天堂大学

研究代表者

橋本 宗明  順天堂大学, 医学部, 准教授 (30407308)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワードトリパノソーマ / カルシウムシグナリング / 分子基盤 / 創薬
研究実績の概要

寄生原虫Trypanosoma cruziを病原体とするシャーガス病に対する現行の治療薬は、効果や副作用の点で実用的でなく、新規治療薬開発が急務である。本研究は、申請者らの独自研究を発展させ、T. cruziの分裂増殖・変態・細胞侵入などを制御するCa2+チャネル(TcIP3R)を介するCa2+シグナリングを標的とした治療薬開発のための基盤研究を行う。平成27年度の研究成果は下記である。
1、これまでT. cruziアマスティゴートからトリポマスティゴートの変態にCa2+シグナリングが関わっているか不明であった。これはin vitroにおいてこの変態を誘導するアッセイ系がなかったためである。我々はこのアッセイ系を初めて確立した。さらにTcIP3Rノックダウン原虫と野生株を比較することで、この変態にCa2+シグナリングが関わっていることを明らかにした。(Hashimoto et al, 2015)
2、一般的にIP3RのIP3結合ドメインはN末端に存在し、本ドメインの発現はそのIP3結合能から、ドミナントネガティブ体として機能することが知られている。本研究で我々は200種以上のドミナントネガティブ体のスクリーニングを行い、TcIP3Rのドミナントネガティブ体を発現するT. cruziの作製に成功した。本原虫の電子顕微鏡解析から、TcIP3Rはミトコンドリアの機能維持に重要な機能を担うことを明らかにした。(Hashimoto et al, 2015)
3、TcIP3R mRNAのトランススプライシングを特異的に阻害する次世代アンチセンスオリゴ(モルフォリノアンチセンスオリゴ)の作製に成功した。本オリゴ処理により原虫の増殖能および宿主細胞への進入能が著しく阻害された。本オリゴは新規治療薬として有望である。(Hashimoto et al, 2016)

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

各専門家との研究連携もうまくいっており、当初の計画以上に研究は進展している。

今後の研究の推進方策

研究は当初の研究以上に進展しているので、計画を前倒しにして推進する。

次年度使用額が生じた理由

当初の研究計画よりも条件検討の実験が少くなくてすんだため。

次年度使用額の使用計画

研究計画を前倒しして、使用する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.03.064.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Morpholino antisense oligo inhibits trans-splicing of pre-inositol 1,4,5-trisphosphate receptor mRNA of Trypanosoma cruzi and suppresses parasite growth and infectivity.2016

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto M, Nara T, Mita T, Mikoshiba K.
    • 雑誌名

      Parasitol Int.

      巻: 65 ページ: 175-179

    • DOI

      10.1016/j.parint.2015.12.001.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Plasmodium falciparum kelch 13: a potential molecular marker for tackling artemisinin-resistant malaria parasites.2016

    • 著者名/発表者名
      Mita T, Tachibana S, Hashimoto M, Hirai M.
    • 雑誌名

      Expert Rev Anti Infect Ther.

      巻: 14 ページ: 125-135

    • DOI

      10.1586/14787210.2016.1106938.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bioinformatic identification of cytochrome b5 homologues from the parasitic nematode Ascaris suum and the free-living nematode Caenorhabditis elegans highlights the crucial role of A. suum adult-specific secretory cytochrome b5 in parasitic adaptation.2015

    • 著者名/発表者名
      Takamiya S, Hashimoto M, Mita T, Yokota T, Nakajima Y, Yamakura F, Sugio S,
    • 雑誌名

      Parasitol Int.

      巻: 65 ページ: 113-20

    • DOI

      10.1016/j.parint.2015.11.004.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A dominant negative form of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor induces metacyclogenesis and increases mitochondrial density in Trypanosoma cruzi.2015

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto M, Nara T, Enomoto M, Kurebayashi N, Yoshida M, Sakurai T, Mita T,
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 466 ページ: 475-80

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.09.053.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Novel Method for Inducing Amastigote-To-Trypomastigote Transformation In Vitro in Trypanosoma cruzi Reveals the Importance of Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor.2015

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto M, Morales J, Uemura H, Mikoshiba K, Nara T.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 10 ページ: e0135726

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0135726.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor determines intracellular Ca2+ concentration in Trypanosoma cruzi throughout its life cycle2016

    • 著者名/発表者名
      橋本宗明、戸井基道、呉林(国広)なごみ、古川功治、茂木(平訳)浩子、近江谷克裕、櫻井隆、美田敏宏、御子柴克彦、奈良武司
    • 学会等名
      第85回日本寄生虫学会大会
    • 発表場所
      宮崎市民プラザ(宮崎県宮崎市)
    • 年月日
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [学会発表] トリパノソーマのCa2+シグナリング:IP3受容体の同定とその役割2015

    • 著者名/発表者名
      橋本宗明、呉林(国広)なごみ、戸井基道、榎本匡宏、モラレス ホルヘ、茂木(平訳)浩子、古川功治、上村春樹、吉田光孝、橋本哲男、櫻井隆、近江谷克裕、美田敏宏、御子柴克彦、奈良武司
    • 学会等名
      第48回日本原生生物学会大会 今井壯一先生 メモリアルシンポジウム「寄生性原生生物学の最前線」
    • 発表場所
      国立感染症研究所 戸山庁舎(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-11-07 – 2015-11-08
    • 招待講演

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公開日: 2017-01-06  

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