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β-ラクタマーゼは、ペニシリンなどで知られるβ-ラクタム系抗生物質を失活させる酵素の１種であり、薬剤耐性を示す細菌の多くがβ-ラクタマーゼを産生する。特にメタロβ-ラクタマーゼ産生菌は、イミペネムやカルバペネムなど抗生物質の切り札とも言える薬剤を含めて、ほぼ全てのβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性を持つため、感染拡大が危惧されている。本研究では、病原細菌の薬剤耐性に対処するために、抗生物質補助剤の創出を見据えて、メタロβ-ラクタマーゼに対する阻害化合物を見出した。
薬物スクリーニングにより、３種類の阻害化合物を同定した。このうちの２種は、本研究で有機合成したものであり、同定された阻害化合物をさらに改良した。１種の化合物については、メタロβ-ラクタマーゼとのタンパク質共結晶の作出に成功し、同定した阻害化合物と標的との結合構造をＸ線結晶解析から明らかした。
化合物のメタロβ-ラクタマーゼに対する構造活性相関を探るため、東京大学・創薬機構から化合物データベースの提供を受けて、同定化合物と類似構造を持つ化合物の計算機探索を行った。探索結果を参考に、実際に創薬機構から240種類の化合物の提供を受け、阻害活性の測定を行ったが、提供を受けた化合物の中には、同定化合物を超える強い活性の物質は見出せなかった。さらに商用のデータベースから類似化合物を検索し、13種類の化合物を購入した。幾つかの化合物で阻害効果が認められ、このうち１種類については、強い活性が見られた。これらの知見を基に、化合物の改良を進めた。
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