| 研究課題/領域番号 |
15K08530
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山口 智之 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (80402791)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 制御性T細胞 / 数理モデル / 選択的増殖 / 多様性 / 免疫寛容 |
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| 研究実績の概要 |
免疫系は、感染症の原因となる細菌やウイルスなど非自己に対しては迅速かつ強力な応答性を示す一方で、長期間恒常的に暴露される自己に対しては応答しない状態（免疫寛容）を保つという特徴がある。免疫寛容維持を担う制御性T細胞が必須の役割を担っているが、実際にどのような制御機構があれば、結合度の高い細胞の選択的増殖と結合度の低い細胞を多数含む多様性の維持のバランスをとることが可能であるかは不明であった。本研究では、T細胞が抗原提示細胞と相互作用することで、特定のT細胞集団が増減する変化を数理モデル化することで、T細胞と抗原提示細胞に関連するどのようなパラメーターが、結合度の高い細胞の増殖の有無に影響するかを定量的に明らかにすることに成功した。その結果は、結合の親和性が高いことや増殖応答性が高いことがT細胞増殖を促進するという、予測可能で既知の事実に加えて、複数の条件が増殖応答性・不応答性に影響することを理論的に示していた。実際に、制御性T細胞を抗原提示細胞と共培養し、T細胞増殖応答を抑制している場を顕微鏡下で観察し、またその際の抗原提示細胞の特徴を検証したところ、制御性T細胞が、単に増殖応答性を下げるだけでなく、他のパラメーターも変化させる新規機構を有していることが明らかとなった。さらに、この機構を標的にすることで、マウスに自己免疫病を誘発することにも成功しつつあり、個体レベルの免疫応答を操作できる可能性が示された。免疫応答を単純化し数理モデル化することで、応答性に関与する因子を予測し、免疫応答を制御することは、前例のない成果である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
免疫応答を表現する理論モデルを作製し、その成果から免疫学的に新規性のある発見を導きだし、実験的に検証するという当初の目的は、順調に達成されつつある。
理論モデルについては、予定から若干の修正を加えることで、予定以上ものを作製した。当初シミュレーションを前提としたT細胞増殖応答のモデルを構築していたが、この場合には実測不可能な不明なパラメーターが残るという問題があり、個々のパラメーターの重要性についても網羅的に検証するには限界があった。そこで、抗原提示細胞に結合するT細胞数の変化を微分方程式で表現するという数理的モデルを新たな連携研究者（寺口）と共同で作製した。微分方程式を解くことで、免疫応答に影響を与える因子を網羅的、定量的に検証することが可能となり、実際、前記シミュレーションモデルでは認識していなかった因子の重要性を新たに認識することができた。
実験での検証については、概ね予定通り進捗している。制御性T細胞が単にT細胞の増殖応答性を下げているだけでなく、T-APC間の結合強度を増強させることで、免疫抑制を安定化させていることを示す結果が得られている。さらに、理論研究が示唆した介入手法を応用することで、1型糖尿病モデルマウスであるNODマウスを用いて、その自己免疫性糖尿病の発症率を増加させることが可能であることを示す結果が得られつつある。理論計算に明示される数値と実験との対応関係を定量的に保証することは難しいが、介入手法の定性的な影響を再現することに関しては成功している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究成果の再現性を補強しつつ、研究成果を分かりやすくまとめ上げる作業を行う。数理モデルを用いた理論研究と実験的な免疫学の研究を融合した研究内容であるため、両研究領域の専門家が理解可能で十分に納得できる形にする必要がある。
より具体的には、数理モデルにおいては、仮定として提示するモデルの妥当性や具体性が重視される。モデルの妥当性を担保する実験的根拠を提示する必要がある。また、数理モデルにおいては、制御性T細胞による作用やT細胞の確率的な挙動の影響を検証することはできていない。自己反応性の高い制御性T細胞が一定割合いる場合には、安定な免疫寛容を維持でき、制御性T細胞と他のT細胞の応答性に差がない場合には増殖応答がおきるのかを、数理モデルに即したシミュレーションにより検証する。
免疫学的研究においては、マウス個体レベルの免疫応答が新規手法により操作できることを明確に示すことが特に重要となる。既に得られつつある糖尿病モデルマウスの自己免疫病についての研究の再現性を確かめ、その重症度の病理的評価を追加する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
動物実験用マウスを購入予定であったが、10匹程度の週令の揃った動物を購入することが望ましい。しかしそのためには、残額が十分でなかった。使用残額を今年度予算とあわせることで、必要数のマウスを購入することができる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
免疫応答を操作する検証実験に用いるマウス購入代金として、今年度予算と合わせて使用する。
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