抑制型PILRαの単球浸潤における役割及びその生体内での生理的意義の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08531
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊勢 雅子 (香山雅子) 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (70311339)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 単球 / 浸潤 / 肥満

研究実績の概要

現代病とも言えるメタボリックシンドロームに関連する疾患において、疾患局所に浸潤し組織固有の機能を持ったマクロファージに分化する能力を有する単球が注目されている。我々はこれまで抑制性の細胞表面分子であるPILRαが好中球の動態を負に制御していることを明らかにしてきた。マウスにおける単球はLy6cの発現によって大きく二つのサブセットに分類される。我々はPILRαが単球の両サブセット発現しており、とりわけLy6cネガティブの単球に高発現していることを見出した。このことより、好中球と同様にPILRαが単球の組織への浸潤を制御している可能性が考えられた。そこで、初めに単球のPILRαが組織への浸潤に関与していかについて検討した。その結果、脂肪組織や肝臓への単球の浸潤が亢進していることが明らかとなった。さらに、単球においても細胞―細胞の接着に関与するインテグリンのシグナルをPILRαが制御していることを明らかにした。また加齢とともにPILRα遺伝子欠損マウスにおいて、コントロールの野生型マウスよりも体重の増加が認められた。加齢とともにフェノタイプが亢進したため、脂肪組織や肝臓以外の組織への単細胞に浸潤、および浸潤している組織の異常について検討した。その結果、脂肪組織の肥大や肝臓の繊維に加えて、予想外にも加齢マウスにおいて強皮症様のフェノタイプを示した。現在PILRαのメタボリックシンドロームに於ける役割について検討中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

PILRαが単球の浸潤を負に制御していることを明らかにしてきたが、さらに加齢PILRα遺伝子欠損マウスにおいて新たなフェノタイプを皮膚で見出した。実験に必要な加齢マウスを十分に確保するのに時間を予想以上に要しているために、遅れを生じている。

今後の研究の推進方策

PILRα遺伝子欠損マウスの解析を中心に、PILRαのメタボリックシンドロームにおける単球の役割を予定通りに進めていくだけではなく、CRISPRによってPILRα欠損細胞株を作成し、in vitroにおいて詳細なるPILRαの作用機構を分子レベル、およびシグナル伝達機構に与える影響についての解析も行う予定にしている。

次年度使用額が生じた理由

加齢マウスを用いて老化にともなうPILRαの単球における役割を解析するために時間を要したため、年度内に結果を出すことができなかった。しかし、現在実験に必要な加齢マウスを確保しており、今後は計画通りに実験を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Fumiji、Hirayasu Kouyuki、Satoh Takeshi、Wang Christian W.、Lusingu John、Arimori Takao、Shida Kyoko、Palacpac Nirianne Marie Q.、Itagaki Sawako、Iwanaga Shiroh、Takashima Eizo、Tsuboi Takafumi、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Colonna Marco、Takagi Junichi、Lavstsen Thomas、Horii Toshihiro、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Nature. 巻: 552 ページ: 101～105
  • DOI: 10.1038/nature24994
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in Microscopic Polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke、Ohmura Koichiro、Arase Noriko、Jin Hui、Hirayasu Kouyuki、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Saito Fumiji、Terao Chikashi、Atsumi Tatsuya、Iwatani Hirotsugu、Mimori Tsuneyo、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 ページ: 2069～2080
  • DOI: 10.1002/art.40170
  • 査読あり
• [学会発表] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu, Fumiji Saito, Tadahiro Suenaga, Kyoko Shida, Noriko Aras, Keita Oikawa, Toshifumi Yamaoka, Hiroyuki Murota, Hiroji Chibana, Ichiro Nakagawa, Tomoko Kubori, Hiroki Nagai, Yuji Nakamaru, Ichiro Katayama, Marco Colonna, Hisashi Arase.
  • 学会等名: Cytokines 2017 in Kanazawa, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of CD74 in hematopoietic cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Shishido, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Takeshi Satoh, Christian W. Wang, John Lusingu, Shiroh Iwanaga, Takafumi Tsuboi, Marco Colonna, Junichi Takagi, Thomas Lavstsen, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Chemical compounds that specifically inhibit aberrant MHC class II expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuta Shimizu, Kyoko Shida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antigen-specific immune regulation mediated by TCR-like antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kishida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Prothrombin complexed with HLA class II molecules is an autoantibody target in antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Morikami, Kenji Tanimura, Noriko Arase, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Intestinal Epithelial Homeostasis Regulated by CD74 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masako Kohyama, Sumiko Matsuoka, Tatsuya Shishido, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp