Kir6.2チャネル阻害作用を標的としたアルツハイマー病創薬研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K08583
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科, 講師 (70374949)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: KATPチャネル / アルツハイマー病 / AD脳糖尿病仮説 / 認知・精神機能 / メマンチン

研究実績の概要

申請者らは既存の認知症治療薬であるメマンチンの新しい作用機序として、KATPチャネル（Kir6.1/Kir6.2チャネル）抑制作用を発見した（Moriguchi et al., Mol. Psychiatry 2018; IF:13.314）。メマンチンがKir6.2チャネル抑制作用により脳インスリンシグナルを賦活化するというこの発見は、アルツハイマー病（AD）の脳糖尿病仮説を実証する最初の報告である。そこで申請者らはKir6.2チャネル発現細胞を用いて、メマンチンとは異なる構造を持つシーズ化合物（アダマンタン誘導体）をスクリーニングして、メマンチンに比べて強力にKir6.2チャネルを抑制する化合物(本剤)を含む化合物群を創製した。本剤は、マウスによる実験で強力なKir6.2チャネル抑制作用による認知機能改善効果（AD中核症状）に加えてKir6.1チャネル抑制作用によるうつ症状・不安症状・攻撃症状などのAD周辺症状（BPSD）を改善することが確認された。さらに本剤は、神経伝達作用もしくはAβを標的とした薬剤ではないにも関わらず、Aβ蓄積を抑制することが確認された。特に、メマンチンでは10μM以上において培養神経細胞における神経細胞死が観察されるが、本剤では100μMの濃度において神経細胞死は確認されず、非常に安全な化合物である。また、本剤にはメマンチンと異なり、NMDA受容体阻害作用は認められない。ADに代表される認知症の認知機能改善効果に加えて、うつ症状、不安症状・攻撃症状、徘徊などのAD周辺症状を改善する治療薬が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced expression of Na+/Ca2+ exchangers is associated with cognitive deficits seen in Alzheimer's disease model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Fukaya M, Osanai M, Inagaki R, Sasaki Y, Izumi H, Horie K, Takeda J, Saito T, Sakagami H, Saido TC, Iwamoto T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 131 ページ: 291-303
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.12.037. Epub 2017 Dec 22. PMID: 29274751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 55 ページ: 3889-3900
  • DOI: doi: 10.1007/s12035-017-0596-1. Epub 2017 May 25. PMID: 28547530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry. 巻: 23 ページ: 211-221
  • DOI: doi: 10.1038/mp.2016.187. Epub 2016 Oct 25. PMID: 27777420
  • 査読あり
• [学会発表] Demonstration of brain diabetes theory of Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会年会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of amygdala-dependent fear memory in corticosterone-treated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲垣良、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] Abnormal amygdala-dependent fear memory in corticosterone-treated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲垣良、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Memantine improves cognitive deficits in APP23 mice via KATP channel inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] KATPチャネルを標的としたアルツハイマー病脳糖尿病仮説の実証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017（シンポジウム）
  • 招待講演
• [産業財産権] アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用 (2018)
  • 発明者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 権利者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-150290